Ciblage pharmacologique de Mdm2 : bases biologiques et perspectives de radiosensibilisation

Résumé téine p53 joue un rôle central dans la réponse aux rayonnements ionisants. Mdm2, son principal régulateur négatif, constitue donc une cible séduisante à des fins de radiosensibilisation. Cette revue de la littérature fait l’état des lieux du ciblage pharmacologique de Mdm2 et évalue l’intérêt potentiel à associer cette stratégie aux rayonnements ionisants. L’activité antitumorale des inhibiteurs de Mdm2 fait intervenir l’induction des mécanismes de mort cellulaire programmée, la perturbation des mécanismes de réparation des lésions de l’ADN et l’inhibition de l’angiogenèse. Des évaluations préliminaires suggèrent une interaction de type synergique entre certains inhibiteurs de Mdm2 et les radiations ionisantes, associée à une majoration significative de l’expression de p53. Cependant, il n’existe encore aucune donnée clinique publiée sur le ciblage pharmacologique de Mdm2. Compte tenu d’un mécanisme d’action inédit, ces nouvelles molécules doivent faire l’objet d’une évaluation clinique prudente. En effet, elles offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques mais exposent également à un risque de survenue de toxicité inattendue. ntral role of p53 after exposure to ionizing radiation has been widely demonstrated. Mdm2, the main cellular regulator of p53, is a promising target for radiosensitizing purposes. In this article, we review the most recent data on the pharmacological targeting of Mdm2, with focus on strategies of radiosensitization. Antitumor activity of Mdm2 inhibitors has been related with activation of p53-dependant apoptosis, action on DNA repair systems, and antiangiogenic activity. Preliminary data suggested a synergic interaction between Mdm2 inhibitors and ionizing radiations. However, no clinical data has been published yet on the pharmacological targeting of Mdm2. Given their new mechanisms of action, these new molecules should be subject to careful clinical assessment. Although promising, these strategies expose to unexpected toxicities.