Author/Authors :
Minsheng Zhang، نويسنده , , Dianna L. Bailey، نويسنده , , Jolie A. Bastian، نويسنده , , Stephen L. Briggs، نويسنده , , Nickolay Y. Chirgadze، نويسنده , , David K. Clawson، نويسنده , , Michael L. Denney، نويسنده , , Donetta S. Gifford-Moore، نويسنده , , Richard W. Harper، نويسنده , , Lea M. Johnson، نويسنده , , Valentine J. Klimkowski، نويسنده , , Todd J. Kohn، نويسنده , , Ho-Shen Lin، نويسنده , , Jefferson R. McCowan، نويسنده , , Michael E. Richett، نويسنده , , Daniel J. Sall، نويسنده , , Amy J. Smith، نويسنده , , Gerald F. Smith، نويسنده , , David W. Snyder، نويسنده , , Kumiko Takeuchi، نويسنده , , et al.، نويسنده ,
Abstract :
Potent, subnanomolar thrombin inhibitors 4, 5, and 6 are developed through side chain optimization of novel, benzo[b]thiophene-based small organic entities 2 and 3 and through SAR additivity studies of the new structural elements identified. X-ray crystallographic studies of 4b-thrombin complex revealed a hydrophobic and an electrostatic interaction of these new elements with thrombin at the S2 and S3 binding sites. In vitro and in vivo pharmacological studies showed that 4, 5, and 6 are potent anticoagulants in human plasma with demonstrated antithrombotic efficacy in a rat model of thrombosis.
