ريز محيط سلولهاي بنيادي مغز استخوان: نقش SDF-1

در مغزاستخوان چندين نوع سلول بنيادي شناسايي شده است. سلول هاي بنيادي خونساز (HSC)، سلول هاي بنيادي چند قوه اي هستند كه به عناصر بالغ خوني شامل نوتروفيل، مونوسيت، گلبول قرمز، پلاكت و ...تبديل مي شوند، و به نسبت يك در هر ده تا صد هزار سلول در مغز استخوان حضور دارند. سلولهاي HSC شامل دسته سلولهاي خارج از سيكل سلولي و با توانايي طولاني مدت (LT) و دسته سلولهايي كه به سيكل سلولي وارد شده اند و با توانايي كوتاه مدت (ST) مي باشند. اجزاي استروماي مغز استخوان ازجمله استخوان، غضروف، چربي وبافت همبند فيبروزي از سلول هاي بنيادي مزانشيمي (MSC) چند قوه اي مشتق مي شوند. گروه ديگر از سلولهاي پرتوان مغز استخوان، سلول هاي پيش ساز اندوتليال (EPC) مي باشند كه جمعيتي از سلول هاي هستند كه در رگزايي نقش دارند. اين سلولها از مغز استخوان به خون محيطي مهاجرت ميكنند (cEPC) و از آنجا به نواحي كه نورگزايي اتفاق مي افتد (التهاب، تومور، ترميم زخم) ميروند. تقسيم بندي هاي بيولوژيكي خاصي در مغزاستخوان وجود دارد، به اين صورت كه انواع خاصي از سلول ها تمايل به تجمع در نواحي آناتوميكي مخصوصي از مغز استخوان دارند. براي مثال مشاهدات اخير نشان داده اند كه سلول هاي بنيادي خونساز در مغزاستخوان به صورت اتفاقي توزيع نشده اند بلكه به سطوح اندوستيال نزديك تر هستند و پيرامون آرتريولها قرار مي گيرند. اين محيط ويژه اي كه در مغزاستخوان وجود دارد و باعث بقا سلول هاي بنيادي خونساز و رشد و تكامل آنها مي شود، ريزمحيط (niche) نام گرفته است. در حقيقت اين ريز محيط با تامين فاكتور هاي مورد نياز و برقراري اتصال با سلول هاي مزانشيمي، باعث تداوم حيات آنها مي گردد. طي استرس ها از جمله آسيب بافتي و يا شرايط نئوپلاستيك، سلول هاي بنيادي از ريزمحيط خود خارج شده و به بافت هاي هدف خود مهاجرت مي كنند تا با خودنوسازي و تمايز، بافت مورد نظر را بازسازي كنند. اگرچه مفهوم niche در جانوران بي مهره زيادي مورد تاييد قرار گرفته و به صورت عملي مورد آزمايش قرار گرفته، اما اين مفهوم همچنان در پستانداران به طور كامل شناخته شده نيست. امروزه هنوز تركيبات، مكان و عملكرد nicheسلول هاي بنيادي مغزاستخوان مبهم باقي مانده است. در سال هاي اخير تلاش هايي براي بررسي MSC niche صورت گرفته و مشخص شده است كه محل قرار گيري MSC niche محدود به اندوستيوم و فضاهاي اطراف عروقي نمي شود. به علاوه niche سلول ها ي بنيادي ايزوله نمي باشد و در ارتباط نزديك با يكديگر است، براي مثال niche سلول هاي بنيادي خونساز و مزانشيمي از نظر ساختار يكسان است و از جفت هاي MSC - HSC تشكيل شده است كه قوياً توسط ورودي هاي موضعي از ريزمحيط اطراف، سيستم عصبي خودمختار و هورمون ها تنظيم مي شود. از سوي ديگر، با توجه به اينكه اثرات متقابل بين سلول هاي بنيادي مزانشيمي و سلول هاي پيش ساز اندوتليال در بافت هاي گوناگون به اثبات رسيده است، احتمالا niche سلول هاي بنيادي مزانشيمي در مغز استخوان، روي جمعيت و ويژگي هاي سلول هاي پيش ساز اندوتليال تاثيرگذار است. يكي از نقش هاي اساسي MSC ، تاثير آنها در نورگزايي است. اثرات متقابل بين MSC و سلولهاي اندوتليال، بسته به وضعيت بافت هدف متفاوت است. مكانيسمهاي مولكولي زيادي بر تاثير MSC در رگزايي دخيل هستند. وقتي سلولهاي بنيادي مزانشيمي مشتق شده از مغز استخوان در معرض فاكتور هاي كموتاكتيك قرار مي گيرند، يك آبشار مولكولي فعال مي شود كه بسيج سلولي MSC را به سمت مراكز سيگنال دهنده دور افزايش مي دهد. بعد از به گردش درآمدن در جريان خون، MSC در تقابل خود با سلول هاي اندوتليال، براي عبور از عروق خوني با بيان مولكول هاي چسبان، مكانيسم هاي التهابي شبه سلولي را نشان مي دهند. در مورد ارتباط بين MSC با EPC مشاهده شده كه MSC در مغز استخوان در فاصله نزديكي با EPC قرار گرفته و در سينوس هاي خوني موجود در حفره مغزاستخوان تشكيل خوشه هاي سلولي را مي دهند. EPC ارتباطات نزديك و وسيعي با MSC دارند و خودنوسازي آن ها را نيز افزايش مي دهند. همچنين در هم كشتي اين سلول ها پديده تشكيل توبول روي ماتريژل به شدت افزايش مي يابد. تمامي يافته هاي اخير اشاره بر اين موضوع دارند كه EPC يكي از اجزاي مهم ريزمحيط MSC است. SDF-1 يا CXCL12 چسبندگي و كموتاكسي سلول هاي پيش ساز خونساز مغز استخوان را از طريق فعال سازي يا تنظيم ملكول هاي اختصاصي اينتگرين ، تنظيم مي كند. بيان SDF-1 و رسپتورهاي آن از جمله CXCR4 توسط تعداد زيادي از سلولهاي بنيادي و نيز سلولهاي سوماتيك به اثبات رسيده است. در واقع، محور SDF-1/CXCR4 نقش بسيار مهمي در لانه گزيني و ذخيره سلولهاي بنيادي و از اجزاي بسيار مهم niche اين سلولها مي باشد كه در ميان كنشهاي سلول-سلول در طيف وسيعي از شرايط فيزيولوژيك و پاتولوژيك نقش اساسي بازي مي كند. سيستم اعصاب سمپاتيك به عنوان يكي از تنظيم كننده هاي MSC niche شناخته شده است كه توسط پذيرنده هاي β3 كه در سطح MSC ها قرار دارد، اعمال اثر مي كند. وجود پذيرنده ي بتا 3 در سطح سلول هاي MSC ثابت شده است و نشان داده شده كه درمان با داروي BRL-37344 به عنوان آگونيست β3، با واسطه اثر روي سلول هاي MSC و افزايش بيان SDF-1، به طور موثري جلوي روند نئوپلاسم مايلوپروليفراتيو (MPN) را ميگيرد. تحريك پذيرنده هاي β3 آدرنرژيك موجود بر سلولهاي مزانشيمي باعث افزايش رشد و تكثير اين سلولها شده و به طور چشمگيري ميزان بيان ژن SDF-1 را در مغزاستخوان افزايش مي دهد، از طرفي مهار اين گيرنده، باعث كاهش شديد بيان اين ژن مي شود. به دنبال كاهش ميزان اين پروتئين، تعداد EPC هاي مغزاستخوان و خاصيت تشكيل كلني و ميزان پروليفراسيون در آنها افزايش مي يابد. به اين ترتيب، با ايجاد تغييرات در MSC niche و در اثر تغيير ميزان SDF-1 مي توان جمعيت و ويژگيهاي سلولهاي بنيادي مغز استخوان از جمله EPC را تحت تاثير قرار داد.