شماره ركورد كنفرانس :
4376
عنوان مقاله :
شناسايي ليدهاي قوي جديد براي مهار سيكلواكسيژناز 2 با استفاده از تكنيك غربالگري مجازي با كارايي بالا در بانك اطلاعاتي UNPD
پديدآورندگان :
حيدرپور صارمي ليلي heidarpoorleily@yahoo.com گروه شيمي، دانشكده علوم پايه، دانشگاه سيستان و بلوچستان، زاهدان، ايران ؛ , ابراهيمي علي ebrahimi@chem.usb.ac.ir گروه شيمي، دانشكده علوم پايه، دانشگاه سيستان و بلوچستان، زاهدان، ايران ؛ , لگزيان ميلاد m.lagzian@science.usb.ac.ir گروه زيست شناسي، دانشكده علوم پايه، دانشگاه سيستان و بلوچستان، زاهدان، ايران؛
كليدواژه :
پروستاگلاندين¬ها , سيكلواكسيژناز , داروهاي ضدالتهابي غيراستروئيدي , تكنيك غربالگري مجازي با كارايي بالا.
عنوان كنفرانس :
اولين كنفرانس بين المللي يافته هاي نوين در بيوتكنولوژي
چكيده فارسي :
پروستاگلاندين¬ها واسطه¬هاي قوي التهابي هستند، توسط آنزيم سيكلواكسيژناز (COX) از اسيد آرشيدونيك سنتز مي¬شوند. COX در دو ايزوفرم نوع 1 و 2 (COX-1 و COX-2) دسته بندي مي¬شود كه هر دو هدف¬هايي براي درمان بوسيله داروهاي مسكن غيراستروئيدي غيرانتخابي (nsNSAID) هستند. با اين حال COX-2 مي¬تواند توسط برخي مهاركننده¬هاي انتخابي مهار شود. اين ايزوفرم همچنين در التهاب، درد و تب داراي نقش پررنگتري در مقايسه با نوع ديگر است. جالب است كه مهاركننده¬هاي انتخابي COX-2 برخي عوارض جانبي مانند زخم معده و خونريزي معده كه مربوط به تجويز مهاركننده¬هايCOX-1 هستند را از خود نشان نمي¬دهند. از اين رو تمركز بيشتري روي مهاركننده¬هاي COX-2 به عنوان آنزيم مهم درگير در مسير التهاب صورت گرفته است. هدف اين تحقيق، شناسايي تركيبات طبيعي موثر بر روي اين آنزيم به عنوان كانديد قوي براي توسعه داروهاي nsNSAID است. بدين منظور تكنيك غربالگري مجازي با كارايي بالا بر روي كتابخانه تركيبات حاصل از بانك اطلاعاتي UNPD (229358 تركيب ) با منشا طبيعي، استفاده شده است. ابتدا آماده¬سازي كتابخانه ليگاندها توسط نرم افزار BIOVIA Discovery Studio 2017 انجام شده است. در طي آماده¬سازي، برخي ويژگي¬هاي فيزيكي-شيميايي تركيبات شامل وضعيـت والانـس، بـار، تاتومرهـا و شكل سـه بعدي آن¬ها تصحيح يا توليد شده است. كتابخانه نهايي با فيلتر كردن كتابخانه اوليه بر اساس توصيفگرهاي ADMET و قاعده 5 تايي ليپينسكي ايجاد شده است. اين كتابخانه شامل بيش از 9300 ليگاند است. سپس رسپتور (5IKT) با حـذف مولكول¬هـاي آب، بهينه¬سـازي سـاختار و به حداقـل رسـاندن انـرژي بـا اسـتفاده از نرم افـزارSchrodinger2017-1 آماده شده است. بـه منظـور انجـام غربالگـري مجـازي، گريـد داكينـگ در اطراف جايگاه فعال آنزيم بوسيله مـاژولGlide نرم افـزار Schrodinger2017-1 تهيه شده است. محدوديت¬هاي پيوند هيدروژني بر روي رزيدوهـاي كليـدي داخل گريد بكار برده شده است. غربالگري مجازي در سه سطح دقت (HTVS SP XP) انجام شده است.
10 درصد بالاي ليگاندها كه بالاترين امتياز را در مرحله XP داشتند با استفاده از روش Rank by Rank با استفاده از نرم افزارهاي مختلف ICM-PRO و MOE دوباره امتيازبندي شدند. طبقه بندي ليگاندها با توجه به ميانگين امتياز محاسبه شده آن-ها با دو نرم افزار ذكر شده صورت گرفته است. سرانجام، سه ليگاند با امتياز بالا به عنوان كانديدهاي قوي براي بررسي¬هاي بيشتر انتخاب شدند. تركيبات به ترتيب داراي امتياز اتصال داكينگ 394/24-، 743/22- و 246/22- بودند. آن¬ها داراي برهمكنش هاي پيوند هيدروژني با رزيدوهاي كليدي tyr385 و ser530 هستند. انرژي آزاد اتصال آن¬ها با اسيد تولفناميك به عنوان مهار كننده-ي تجاري COX-2، نشان مي¬دهد كه آنها با تركيب مرجع قابل مقايسه هستند. بنابراين، انتظار يك عملكرد مشابه داريم. با اين حال، قطعا نيازمند آزمايشات بيشتر In-vitro است.
