بررسي بيان ميكروRNA ها به عنوان نشانگرهاي زيستي تشخيصي و مقاومت دارويي چندگانه در كودكان مبتلا به لوسمي لنفوبلاستيك حاد

miR-324-3p and miR-508-5p expression levels could serve as potential diagnostic and multidrug-resistant biomarkers in childhood acute lymphoblastic leukemia

لوسمي لنفوبلاستي حاد (ALL) يكي از شايع‌ترين سرطان‌هاي خوني در كودكان است و تقريباً 25 درصد از تمام سرطان‌هاي كودكان را شامل مي‌شود. با وجود پيشرفت‌هاي چشم‌گير در درمان ALL، جمعيت كوچكي از بيماران هنوز به درمان‌هاي شيمي درماني پاسخ نمي‌دهند كه تعداد مرگ و مير در كودكان را افزايش مي‌دهد. حمل‌كننده‌هاي ABC يكي از عوامل اصلي مقاومت چنددارويي (MDR) در سرطان‌ها هستند و ABCA3 به طور مستقيم با افزايش مقاومت شيمي درماني در ALL كودكان مرتبط است. در اينجا، هدف ما شناسايي ميكرو RNAها (miRNAs) بود كه ممكن است بر روي بيان ABCA3 در لوسمي لنفوبلاستي حاد كودكان تأثير بگذارند. نمونه‌هاي مغز استخوان از مجموعاً 59 مورد ALL و 50 مورد كنترل جمع‌آوري شدند و پس از جستجو و بررسي داده هاي بيوانفورماتيكي، miR-324-3p و miR-508-5p از فهرستي از miRNAهاي احتمالي كه به ABCA3 هدف مي‌گيرند، انتخاب شدند. تجزيه و تحليل qPCR نشان داد كه ميزان بيان ميكرو RNAهاي انتخاب شده در بيماران كودكان مبتلا به لوسمي لنفوبلاستي حاد نسبت به كنترل‌هاي غيرسرطاني كمتر است. علاوه بر اين، ما مشاهده كرديم كه هر دو miR-324-3p و miR-508-5p به طور معني‌داري در بين بيماران با MRD مثبت و منفي (MRD+ vs MRD-) پس از يك سال شيمي درماني متفاوت بودند در حالي كه تنها بيان miR-508-5p در بيماران با عود ALL كاهش يافته بود. علاوه بر اين، يك ارتباط منفي بين بيان اين دو miRNA و ABCA3 شناسايي شد كه حمايت مي‌كند از اثرات تنظيمي آنها بر مقاومت دارويي از طريق تعامل با ABCA3. همچنين، ما miR-324-3p و miR-508-5p را به عنوان شاخص‌هاي تشخيصي و مقاومت دارويي پتانسيلي در لوسمي لنفوبلاستي حاد كودكان پيشنهاد داديم. علاوه بر اين، يافته‌هاي ما نشان داد كه miR-508-5p به عنوان يك نشانگر موثر در عود لوسمي لنفوبلاستي حاد كودكان عمل مي‌كند كه مي‌تواند در توسعه استراتژي‌هاي درماني نوآورانه مورد استفاده قرار گيرد.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is one of the most frequent hematological malignancies in children, representing approximately 25% of all pediatric cancers. Despite striking advances in ALL treatments, a small population of patients does not still respond to chemotherapy, raising the number of deaths in children. ABC transporters are one of the major causes of multidrug resistance (MDR) in cancers and overexpression of ABCA3 is directly associated with increased chemo-resistance in pediatric ALL. Here, we aimed to identify the microRNAs (miRNAs) which may regulate the expression of ABCA3 in childhood ALL. Bone marrow samples from a total of 50 ALLs and 59 controls were collected and after in silico and literature search, miR-324-3p and miR-508-5p were nominated from a list of putative miRNAs targeting ABCA3. Our qPCR analysis showed a low expression profile of selected miRNAs in pediatric ALL patients compared with non-cancer controls. Furthermore, we found that both miR-324-3p and miR-508-5p were significantly differentially expressed between patients with positive and negative minimal residual disease (MRD+ vs MRD-) after one year of chemotherapy while only miR-508-5p was underexpressed in relapsed ALL patients. Additionally, a negative correlation was identified between the expression of these two miRNAs and ABCA3, supporting the regulatory effect of them on drug resistance through interacting with ABCA3. Overall, we suggested miR-324-3p and miR-508-5p as potential diagnostic and drug-resistant biomarkers in pediatric ALL. Moreover, our findings presented miR-508-5p to behave as a promising relapsed indicator in childhood ALL which can be applied in the development of novel therapeutic strategies.