نقش ميتوكندري در بيماريهاي مختلف

جهش هاي جانشيني در 6 مستثني نيستند. اثر فنوتيپي جهش ها به شدت آسيبي كه به پروتئينهاي كد شونده وارد مي گردد، وابسته است. جهش هاي جانشيني بدو دسته طبقه بندي مي گردند : جهش ها ي هم معني (جهش هايي كه باعث تغيير اسيد آمينه در پروتئين نم يگردند) و جهش هاي جانشين ساز ( جهش هايي كه باعث تغيير اسيد آمينه مي گردند). برآورد اثر احتمالي جهش هاي جانشين ساز بر روي يك پروتئين از روي فشار تكاملي حاكم بر آن و ضريب بقاء جهش هاي نقطه اي در ژنهاي آن پروتئين قابل حصول است. در پروتئين هاي كه فشار انتخابي تكامل برآنان بالا باشد، مي توان نتيجه گرفت كه جه شهاي جانشين ساز در آنها عواقب شديدتري خواهند داشت. در اثر تجمع جهش هاي سوماتيكي در بافتها كاهش ATP مطالعات نشان مي دهند كه ظرفيت توليد مي يابد و در صورتيكه اين امر با برخي جهش هاي توراثي ژنهاي زنجيرة تنفسي همراه شود، در بروز بيماري اثرات و راديكالهاي B به ژنوتوكسين ها نظير بنزوپيرن و آفلاتوكسين 1 mtDNA تشديدي خواهد داشت. آسيب پذيري آزاد بيشتر از ژنوم هسته اي است كه البته اين امر را مي توان بدلايل ذيل نسبت داد: ژنوم ميتوكندريايي توسط هيستونها محافظت نمي شوند، هر چند كه بنظر مي رسد پروتئينهاي شبه بالاتري است. Turnover هيستوني آنرا احاطه كرده اند.ژنوم ميتوكندري نسبت به ژنوم هسته اي داراي كه وظيفه همانند سازي ژنوم ميتوكندريايي را بعهده دارد داراي خاصيت غلط خواني پاييني DNA Pol در تماس نزديكتري nDNA نسبت به mt DNA مي باشد.ميتوكندري منبع توليد راديكالهاي آزاد است و بنابراين در ميتوكندري به كار آمدي اين دستگاه در ژنوم هسته اي نيست. در DNA نسبت بدانها قرار دارد.دستگاه ترميم اين باره گفتني است كه دستگاه ترميم ميتوكندري فاقد سيستم ترميم نوتركيبي است و تحقيقات نشان م يدهد كه سيستم ترميم ميتوكندري از نوع برش بازي است و ميتوكندري توانايي ترميم از نوع برش نوكلئوتيدي را ندارد. باشد. nDNA 17 برابر اين ضريب در ، mtDNA جميع عوامل فوق باعث مي شوند كه ضريب جهش در با پيري و بيماريهاي تحليل برندة عصبي: mtDNA همراهي جهش هاي سوماتيكي فرضيه ميتوكندريايي پيري در كنار ساير مكانيسم هاي پيشنهادي براي پديدة پيري، سعي در مرتبط ساختن وقايع ميتوكندريايي به فرآيند پيري دارد. اين فرضيه از سه ركن برخورداراست كه عبارتند از: و ساير واكنش ها توليد شده و اين اديكالهاي OXPHOS 1 راديكالهاي آزاد در ميتوكندري بطورمداوم از طريق ) مي گردند. mtDNA آزاد باعث ايجاد جهش هايي افزايش مي يابد و بنابراين يك mtDNA 2 توليد راديكالهاي آزاد با مهار زنجيرة انتقال الكترون در اثر جهش هاي ) فرآيندخود ايستا و مستدام است. مانع بيوژنز ميتوكندريايي مي گردد كه در نتيجه ميتوكندريها دچار نقص دائمي mt DNA 3 تجمع جهش هاي ) و راديكالهاي mtDNA گرديده ونهايتاً موجبات مرگ سلولي را فراهم مي آورند. رابطة متقابل و افزايش جهشهاي با تاثير منفي بر عملكرد زنجيره تنفسي باعث افرايش توليد راديكالهاي آزاد mtDNA آزاد اكسيژن. جهشهاي خواهد شد. mtDNA مي شود،كه اين امر بنوبه خود باعث بروز و تجمع جشنهاي جديد در بيماري فردريش بيماري اتوزوم مغلوب است كه بيشتر با علايم پيشرونده نورولوژيك خود را نشان مي دهد. اين بيماري بخاطر تكرارهاي سه گانه در ژن فراتاكسين مي باشد. كمبود فراتاكسين باهث تجمع تدريجي آهن در ميتوكندري مي گردد و راديكالهاي آزاد و عدم عملكرد زنجيره تنفسي مي گردد. ناشي ازخود OXPHOS الگوي ويژه اي را نسب ت به بيماريهاي mtDNA جهش هاي سوماتيكي و توارثي در زمانهاي ATP ارائه مي كنند. در اين الگو جهش هاي يادشده با شدت متفاوت ، باع ث مي شوند كه ميزان توليد مختلفي از زندگي به پايين تر از حد آستان ه و مجاز نزول كند. شدت اين نزول به عوامل متنوعي از قبيل بيماريزايي جهش ، ميزان هتروپلاسمي جهش ، عوام ل هسته اي ، جهش سوماتيكي وابسته به سن و عوامل آسيب رسان محيطي در ATP درجة بيماري زايي بالايي داشته باشد، ميزان توليد mtDNA وابسته است . در مواردي كه جهش توارثي سنين پايين تري از عمر به حد كمتر از آستانة نزول مي يابد و در واقع بيماري در سني ن كودكي ظهور مي كند. اما در به حدي كمتر از ميزان آستانه تا سنين ATP از نوع ملايم باشد، نزول توليد mtDNA مواردي كه جهش توارثي بالاتر به تعويق مي افتد. اين تأخير بدان علت است كه جهش هاي توارثي ملايم جهت بروز و تظاهر بيماري نياز به همراهي جهش هاي سوماتيك ي و ياري عوامل آسيب رسان محيطي دارند و پر واضح است كه تحقق عوامل اخيرنيازمند سپري شدن زمان است . كه با فرآيند پير ي در انسان رابطه قابل توجهي نشان داده است ، mtDNA يكي از شايعتري ن جهش هاي حذفي مي باشد. اين جهش در بخش هايي از مغز افرادبالاي 75 سال در ATPase و 8 ND حذف 4977 جفت بازي بين 5 تا حد 10 % يافت شده است. همچنين تحقيق ديگري نشان Putamen وCaudate ، Substantia nigra نواحي مي دهد كه جهش حذفي 4977 جفت بازي در بافت قلبي بسياري از افراد بالاي 40 سال كه در اثر حملة قلبي جان يكي ديگر از عواقب فرآيند پيري درگيري ، OXPHOS خود را از دست داده اند، وجود دارد. علاوه بر بيماريهاي بافتهاي مختلف بدن به پديدة ترانسفورماسيون و سرطان مي باشد كه اين عارضه خود نيز به مانند بيماريهاي از تجمع جهش هاي ژني حاصل مي شود. بعبارت ديگر پيري عامل مستعدكنندة بافتها به بيماري OXPHOS وسرطان است و وجه مشترك اين دو عارضه تجمع جهش هاي سوماتيكي است . تحقيقات فراواني OXPHOS انجام شده است كه برخي از آنها mtDNA درزمينة كشف ارتباط ميان سرطانهاي مختلف و جهش هاي سوماتيكي در سرطانهاي پستان ، رودة بزرگ و كليه حكايت دارد. علاوه بر اي ن، mtDNA از رخداد جهش هاي سوماتيكي در سرطانهاي mtDNA مطالعات ديگري در زمينه كشف ارتباط جهش هاي سوماتيكي هسته اي و جهش سوماتيكي مختلف انجام گشته است ك ه از آن ميان تنها سرطان دستگاه هاضمه چنين ارتباطي را نشا ن داده است. يك بيماري التهابي تخريب كننده ميلين با علت ناشناخته مي باشد كه سيستم اعصاب (MS) مولتيپل اسكلروزيس مركزي را درگير مي نمايد. بيماران مبتلا مجموعه اي از اختلالات عصبي – رواني داشته كه به مرور زمان اين اختلالات پيشرفت مي نمايد . در سرطانها بعلت نقش مهم ميتوكندري در مسير داخلي اپوپتوز و همچنين فعاليت زياد ميتوكندري و استفاده زياد از اكسيژن انتظار ديدن صدمات ميتوكندريايي مي رود. جهشهاي زيادي در انواع سرطانها گزارش شده است همچنين كمبود آنزيمي كمپلكسهاي زنجيره تنفسي نيز در بافتهاي سرطاني گزارش گرديده است. در واقع هر سرطان براي خود نقش جهشي مخصوص دارد. سرطان روده يكي از شايعترين سرطانها بعد از پروستات و ريه در مردان و سينه و ريه در زنان مي باشد. بيماري لبربيماري است كه با اثز گذاشتن بر روي اعصاب چشم و آتروفي اپتيك در افراد جوان معمولا 25 سال باعث نابينايي مي گردد. اين بيماري وراثت مادري دارد و فقط افراد مونث هستند كه مي توانند به / بين 18 نسل بعدي منتقل نمايند.در اين بيماري 4 جهش كه اختلال در كمپلكس زنجيره تنفسي ايجاد مي نمايد را مورد بررسي قرار مي گيرد. بيماريهاي قلبي بخاطر استفاده زياد از انرژي زياد و همچنين بيماريهايي كه به كانالهاي يوني مربوط مي شوند بسيار به منبع انرژي سلول وابسته هستند. ميتوكندري نقش اساسي در اين نوع بيماريها بازي مي كند. در اين تحقيق بيماري ارينمي كه يك نوع بيماري كانال يوني است كه باعث سمته هاي زير 50 سال مي كردد و همچنين بيماري مارديوميوپاتي هايپرتروفيك ار نظر ميتوكندري بررسي نموديم. كارديوميوپاتي ها بيماريهايي هستند كه مستقيماً ميوكارد را درگير مي كنند كه علت آن افزايش فشار خون يا بيماريهاي مادرزادي _ دريچه اي_ كرونر_ شرياني يا پريكاردي نيست كارديوميوپاتي هيپرتروفيك بعنوان بيماري قلبي وراثتي با انتقال اتوزومال غالب به عنوان مهمترين علت مرگ ناگهاني در افراد جوان ظاهراً سالم فنوتيپ هاي مختلف باليني را از خود نشان مي دهد مشكلات ميتوكندريايي را در بيماران هايپرتروفيك كارديوميوپاتي و آريتمي مورد بررسي قرار داده شد. جهشهاي بسياري ديده شد كه بعنوان يكي از قاكتورهاي اثرگذار در بيماري ميتوان نام برد. اتفاقاتي كه ممكن است درميتوكندري و در زنجيره تنفسي سلولي بيفتد در بيماران نورودژنراتيو از قبيل هانتينگتون اثر داشته باشد. بيماري آتاكسي سربرال يك بيماري از چندين بيماري دير شروع شونده نورودژنراتيو كه از تكرارهاي سه گانه تشكيل شده است كه باعث تغيير پروتين تشكيل دهنده را مي شود.