بررسي ژنتيكي چاقي مفرط خانوادگي ناشي از جهش طبيعي در مولكول گيرنده لپتين و مدل سازي تغييرات ساختار فضايي گيرنده در اثر جهش

Genetic Evaluation of a Hereditary Familial Severe Obesity Due to Naturally Occurring Mutation in the Leptin Receptor and Structure Homology Modelling of the mutated Molecule

چاقي بعنوان يك معضل جهاني، يك نوع اختلال با عوامل متعدد محسوب مي شود. اين عوامل مي توانند شامل عوامل محيطي، متابوليكي و ژنتيكي باشند. بر اساس نتايج تحقيقات و مطالعات ژنتيكي در دهه اخير، انواع جهش هاي مختلف در جايگاه هاي متفاوت كروموزومي براي اين اختلال كشف گرديده است. لپتين يكي از مهمترين هورمون هاي مترشحه بافت چربي با نقش محوري در تنظيم ثبات انرژي و متابوليسم از طريق اشتها و گرسنگي است. اين هورمون به گيرنده لپتين در سطح بسياري از سلولهاي بدن بخصوص در ناحيه هسته ونترومديال هپوتالاموس معروف به مركز اشتها متصل مي شود كه مي تواند دامنه هاي علامت دهي درون سلولي را فعال كند. گروه كوچكي از انسانها كه در آنها جهش در ژن توليد گيرنده لپتين صورت گرفته است و در نتيجه نسبت به لپتين مقاوم مي باشند، داراي اشتياق پايداري براي غذا بوده كه اين مسئله منجر به ايجاد چاقي مفرط مي گردد. براي بررسي ژنتيكي چاقي مفرط خانوادگي ناشي از جهش در مولكول گيرنده لپتين، DNA گلبولهاي سفيد خون افراد مورد آزمايش در اين پژوهش استخراج و مورد تعيين توالي قرار گرفته است و ساختار فضايي متعارف احتمالي بر اساس مدل سازي سوئيسي قسمت هايي از بخش خارج سلولي گيرنده لپتين كه دچار جهش هاي طبيعي شده اند مورد مقايسه با ساختار متعارف احتمالي سالم همان قسمت ها قرار گرفته است. در اين پژوهش ما دو مورد خواهر جوان در يك خانواده روستايي كردي-تركي نزديك مرز ايران و تركيه را كه دچار دو جهش بد معني هموزيگوت در گيرنده لپتين شده اند را معرفي نموده ايم. والدين آنها براي هر دو جهش هتروزيگوت بوده اند. اين جهش ها احتمالا از طريق اختلال در سيگنال يا علامت دهي لپتين ، اثرات خود را در ايجاد چاقي اعمال نموده اند.

Introduction: Obesity, a growing universal problem, is a disorder/illness related to several factors. These factors includ environmental, metabolic and genetic factors. Genetic studies have been undertaken for several different causative mutations involving obesity genes on different chromosomes and few mutations have been reported in that regard. Leptin is one of the most important adipose derived hormones with important role in regulating body weight through the inhibition of food intake and stimulation of energy expenditure. This hormone binds to leptin receptor that is present in surface of a number of cells especially to the ventromedial nucleus of the hypothalamus, known as the appetite centre, and it can activate intracellular signalling domains. A very small group of humans possess homozygous mutations for the leptin/leptin receptor genes which lead to a constant desire for food, resulting in severe obesity. Methods: Here we introduce a hereditary familial mutation in leptin receptor gene of two young sisters from a Kurdish-Turkish family who were suffering from severe obesity. Blood samples were taken from all member of the family and DNA was extracted from leukocytes. Sequencing was performed for suspected genes involving in severe obesity. Canonical structures Swiss homology modelling of these molecules was prepared. Finding: Data analysis showed that two sisters were homozygous for two different missense mutations in the leptin receptor. Their parents were heterozygous for these mutations. Conclusion: The data suggests that these mutations have impaired the leptin signalling and therefore have caused severe obesity in these two sisters.