طراحي و داكينگ اكسيم‌هاي جديد به‌عنوان فعالسازهاي استيل‌كولين‌استراز مهارشده با عوامل عصبي

Design and Docking Study of Novel Oximes as Reactivators of Inhibited Acetylcholinesterase with Nerve Agents

زمينه و هدف: در اين مطالعه يك گروه از اكسيم­ هاي بر پايه نايترون داراي بخش پيريدينيوم، به عنوان كانديدهاي دارويي جديد در فعال­ سازي استيل­ كولين­ استراز (AChE) مهار شده، با مطالعات داكينگ معرفي شده ­اند. روش‌ها: ساختار شيميايي فعال­ سازهاي جديد با استفاده از برنامه هايپركم ساخته شدند و مطالعات كانفورماسيوني از طريق روش نيمه تجربي انجام گرديد. در محاسبات داكينگ اكسيم­ هاي طراحي شده از برنامه AutoDock استفاده گرديد. يافته‌ها: انرژي اتصال براي ابيدوكسيم و پاراليدوكسيم به ترتيب 59/8- و 61/5- حاصل گرديد. اين اكسيم­ هاي رايج در جايگاه فعال برهمكنش ­هاي هيدروژني و π-π داشتند. محاسبات داكينگ نشان داد كه اكسيم­ هاي بر پايه نايتروني برهمكنش­ هاي هيدروژني و π-π با دنباله­ هاي آروماتيكي، آنيوني محيطي و سه گانه كاتاليستي در جايگاه فعال ايجاد مي­ كنند. همچنين، اين تركيبات انرژي اتصال بالاتري نسبت به پاراليدوكسيم برخوردار بوده و انرژي اتصال قابل مقايسه­ اي نسبت به ابيدوكسيم داشته­ اند. نتيجه‌گيري: بررسي نتايج نشان داد، اكسيم­ هاي طراحي شده، انرژي اتصال نويدبخشي در مقايسه با اكسيم ­هاي رايج ابيدوكسيم و پاراليدوكسيم دارند. بيس-پيريدينيوم اكسيم ­ها نسبت به مونو-پيريدينيوم اكسيم ­ها، به دليل برهمكنش ­هاي اضافي هيدروژني و π-π در جايگاه فعال، نتايج بهتري نشان داده­ اند. همچنين، اكسيم­ هاي طراحي شده ­اي كه حلقه ايميدازول در موقعيت 3 حلقه پيريدينيوم قرار داشت در اكثر موارد جهت­ گيري و برهمكنش­ هاي مناسب ­تري در جايگاه فعال نشان دادند.

Background and Aim: In this study, a group of nitron-based oximes involving a pyridinium moiety were assessed as novel drug candidates in the reactivation of inhibited AChE in a docking study. Methods: The chemical structures of novel reactivators were built using the HyperChem program and conformational studies were performed using a semi-experimental method. Docking calculations on all of the designed oximes were carried out using the Auto Dock program. Results: The recorded binding energy for obidoxime and 2-PAM were -8.59 and -5.61 respectively. These current oxime-formed hydrogen bond and π-π interactions in the active site. Docking calculations showed that new nitrone-based oximes formed hydrogen bonds and π-π interactions with peripheral anionic, aromatic and catalytic triad residues in the active site. Also, all of the new compounds possess better binding energies than 2- PAM and were comparable with obidoxime. Conclusion: The results showed that all of the new oximes possess promising binding energies compared with the standard oximes of 2-PAM and obidoxime. Bis-pyridinum oximes have better results than mono-pyridinum oximes caused by the presence of additional pi-pi and hydrogen bonding interactions. In most cases, the designed oximes where the imidazole ring was positioned at position 3 have better orientation and more favorable interactions in active site.