تحليل in-silico فضاي شيميايي تاثيرگذار در ايجاد ‌برهم‌كنش‌هاي مشتقات ديستامايسين A و مولكول DNA

In-silico Analysis of Chemical Space Governing the Interactions between Distamycin A Derivatives and DNA Molecule

اﻫﺪاف: هدف قراردادن DNA در راس درمان‌هاي ضدسرطان قرار دارد. بنابراين داروهاي متصل‌شونده به DNA و برهم‌كنش آنها با DNA بسيار مورد توجه محققان قرار گرفته‌اند. از آنجايي كه متصل‌شونده‌ها به شيار كوچك DNA (MGBs) به‌عنوان تركيبات ضدتوموري موثر و كارآمدي مطرح هستند، درك جزييات برهم‌كنش آنها با DNA ضروري به نظر مي‌‍رسد. تاكنون مكانيزم عمل بسياري از MGBها در سطح مولكولي مشخص نشده است. ﻣﻮاد و روش‌ﻫﺎ: در اين مطالعه با انجام شبيه‌سازي‌هاي داكينگ و ديناميك مولكولي توسط نرم‌افزارهاي AutoDock Vina و NAMD، نحوه اتصال سه مشتق متفاوت از ديستامايسين A (تاليموستاين، PNU151807 و بروستاليسين) با DNA بررسي و انرژي برهم‌كنش و الگوي اتصال آنها با يكديگر مقايسه شد. يﺎﻓﺘﻪ‌ﻫﺎ: هر سه دارو طي شبيه‌سازي به‌طور پايداري به DNA متصل شده و تغييرات ساختاري كمي را در مولكول DNA القا كرده‌اند. نتايج حاصل از تحليل LigPlot نيز هم‌خواني بسيار بالايي را با نتايج مربوط به تحليل انرژي‌هاي برهم‌كنش توسط NAMD نشان داد و مشخص شد در كمپلكس‌هاي مربوط به هر سه تركيب با DNA، نوكلئوتيدهاي A و T بيشترين نقش را در ايجاد برهم‌كنش‌ها دارند. ﻧﺘﯿﺠﻪﮔﯿﺮي: در كمپلكس‌هاي مربوط به هر سه تركيب با DNA، نوكلئوتيدهاي A و T بيشترين نقش را در ايجاد برهم‌كنش‌ها دارند كه با ساير مطالعات و گزارش‌هاي موجود در مورد MGBها مطابقت دارد. مطالعه حاضر نشان داد كه بروستاليسين در مقايسه با دو داروي هم‌خانواده خود كه همگي از ديستامايسين A مشتق شده‌اند، پتانسيل بيشتري در برقراري برهمكنش‌هاي قوي‌تر با مولكول DNA‌ داشته و مي‌تواند به‌عنوان كانديداي موفق‌تري در درمان هاي ضدسرطان مطرح شود.

Aims Targeting DNA lies at the heart of anti-cancer therapies. Hence, DNA-binding drugs and their interaction with DNA have recently drawn the attention of researchers. Since DNA minor groove binders (MGBs) act as potent anti-tumor agents, there is a need to have detailed insights on how they interact with DNA. The mechanism of action of the majority of MGBs is not well studied at the molecular level. Materials & Methods Herein, molecular docking and dynamics simulations were performed, using AutoDock Vina and NAMD softwares, respectively, to evaluate the binding of distamycin A derivatives (Tallimustine, PNU 151807, and brostallicin) to DNA molecule, and to compare their interaction energy and binding modes patterns. Findings All three drugs were stably bound throughout the simulation, causing only minor modifications to the structure of DNA. Results of interaction energy analyses together with LigPlot outcomes showed that A/T residues are responsible for making the majority of nonbonding interactions in the case of all three drugs, showing a good agreement with previously reported findings on MGBs. Conclusion A/T residues are responsible for making the majority of non-bonding interactions in the case of all three drugs, showing a good agreement with previously reported findings on MGBs. Furthermore, our studies have shown that compare to the other members of the Distamycin A family, brostallicin makes stronger interactions with DNA molecule, making it a better candidate for cancer therapy goals.