مهاركننده‌هاي Rho كيناز: درماني جديد براي گلوكوم و هيپرتانسيون چشمي

Rho Kinase Inhibitors as a Novel Treatment for Glaucoma and Ocular Hypertension

در دهه 1990، فرضيه‌اي مبني بر اين كه سلول‌هاي مسير خروج زلاليه به طور فعال مقاومت در برابر جريان خروجي معمول را تنظيم مي‌كنند، پيشنهاد شد و باعث آشكار شدن مكانيسم‌هاي مولكولي و سلولي جديد در تنظيم فشار چشم گرديد. كشف مهم اين كه دستكاري فارماكولوژيك ساختار اسكلتي سلول‌هاي مسير خروجي باعث كاهش مقاومت در برابر جريان خروجي مي‌شود، توجهي به مسير Rho كيناز كه جهت تنظيم سيكلواسكتال شناخته شده بود، را موجب شد. در نهايت جستجو براي مهاركننده‌ها Rho كيناز به كشف چندين مولكول درماني منجر شد. امروزه ما دو عامل جديد كاهنده فشار چشم كه براي استفاده باليني مورد تاييد قرار گرفته‌اند، را در اختيار داريم. ريپاسوديل (Ripasodil) در ژاپن و Netarsodi در ايالات متحده. اين‌ها اعضا معرفي شده از اولين كلاس جديد، براي استفاده باليني جهت كاهش فشار چشم مي‌باشند كه همزمان با تاييد لاتانوپروست توسط FDA در سال 1996 بوده‌اند. دست يافتن به مهاركننده‌هاي Rho كيناز به عنوان يك كلاس دارويي براي كاهش فشار چشم (IOP) در بيماران مبتلا به گلوكوم و هيپرتانسيون چشمي OHTN))، موفقيت در تحقيقات است. مهاركننده‌هاي Rho كيناز به تنهايي يا در تركيب با ساير داروهاي شناخته شده كاهنده فشار چشم موثر مي‌باشند. آن‌ها همچنين خاصيت محافظت از عصب (نوروپروتكتيو)، تاثير مطلوب بر جريان خون چشم و حتي اثر ضدفيبروزي كه در جراحي‌هاي معمول گلوكوم مفيد مي‌باشند، را دارند. با اين حال عوارض موضعي، از جمله پرخوني (هيپرمي) ملتحمه، خون‌ريزي‌هاي زير ملتحمه‌اي و Verticillata قرنيه‌اي شايع هستند. مهاركننده‌هاي Rho كيناز سلول‌هاي مسير خروج زلاليه و شبكيه را هدف قرار مي‌دهند و ممكن است باعث تاثيرات بيش‌تري شوند. اهداف اين بررسي عبارتند از توصيف علوم پايه زمينه‌اي مهاركننده‌هاي Rho كيناز به عنوان درماني جهت كاهش فشار چشم (IOP) و خلاصه نتايج مطالعات باليني كه تا به امروز گزارش شده است. خواص نوروپروتكتيو و وازواكتيو مهاركننده‌هاي Rho كيناز و همين طور ويژگي آنتي‌فيبروتيك، به عنوان نقش احتمالي آن‌ها در درمان طبي و جراحي گلوكوم بررسي مي‌شوند.

In an elegant example of bench-to-bedside research, a hypothesis that cells in the outflow pathway actively regulate conventional outflow resistance was proposed in the 1990s and systematically pursued, exposing novel cellular and molecular mechanisms of intraocular pressure (IOP) regulation. The critical discovery that pharmacologic manipulation of the cytoskeleton of outflow pathway cells decreased outflow resistance placed a spotlight on the Rho kinase pathway that was known to regulate the cytoskeleton. Ultimately, a search for Rho kinase inhibitors led to the discovery of several molecules of therapeutic interest, leaving us today with 2 new ocular hypotensive agents approved for clinical use: ripasudil in Japan and netarsudil in the United States. These represent members of the first new class of clinically useful ocular hypotensive agents since the US Food and Drug Administration approval of latanoprost in 1996. The development of Rho kinase inhibitors as a class of medications to lower IOP in patients with glaucoma and ocular hypertension represents a triumph in translational research. Rho kinase inhibitors are effective alone or when combined with other known ocular hypotensive medications. They also offer the possibility of neuroprotective activity, a favorable impact on ocular blood flow, and even an antifibrotic effect that may prove useful in conventional glaucoma surgery. Local adverse effects, however, including conjunctival hyperemia, subconjunctival hemorrhages, and cornea verticillata, are common. The development of Rho kinase inhibitors targeted to the cells of the outflow pathway and the retina may allow these agents to have even greater clinical impact. The objectives of this review are to describe the basic science underlying the development of Rho kinase inhibitors as a therapy to lower IOP and to summarize the results of the clinical studies reported to date. The neuroprotective and vasoactive properties of Rho kinase inhibitors as well as the antifibrotic properties of these agents are reviewed in the context of their possible role in the medical and surgical treatment of glaucoma.