مطالعه داكينگ مولكولي و ارزيابي خطر سميت تعدادي از مشتقات جديد اكسيم اترهاي بنزايميدازول به عنوان مهاركننده هاي آنزيم سيتوكروم 51

Molecular Docking Study and Toxicity Risk Assessment of Some Novel Benzimidazole Oxime Ether Derivatives as CYP51 Inhibitors

مقدمه: آزول ها گروهي از تركيبات ضد قارچ هستند كه به دليل پايين بودن سميت، اثر بخشي بالاتر، داراي طيف گستـــرده اي از فـــعاليت مي باشند. ارگسترول جزء اصلي غشاي سلول قارچي است. مهار آنزيم لانسترول 14 آلفا دمتيلاز باعث كاهش سنتز ارگسترول مي شود. ارگسترول نقشي مانند هورمون در سلول هاي قارچ بازي مي كند كه رشد قارچ را تحريك مي نمايد. كار موثر آزول ها مهار رشد قارچ مي باشد. در اين مقاله مطالعات داكينگ روي تعدادي از مشتقات آزول با اثر مهاركنندگي آنزيم لانسترول 14 آلفا دمتيلاز انجام و سپس خطر سميت آن ها ارزيابي شد. مواد و روش ها: اين پژوهش به شيوه توصيفي-تحليلي انجام شد. براي بررسي نحوه اتصال مشتقات اكسيم اتر بنزايميدازول به جايگاه فعال آنزيم، در ابتدا ساختار شيميايي تركيبات با استفاده از نرم افزار ChemBioDraw Ultra نسخه 14 ترسيم شد. سپس به منظور بهينه سازي انرژي، به نرم افزار Hyperchem انتقال يافت. مطالعات داكينگ به وسيله نرم افزار Auto Dock-Vina-1-1-2-win32.msi انجام شد و نتايج با استفاده از نرم افزار مولگرو مورد آناليز قرار گرفت. در مرحه نهايي ارزيابي خطر سميت تركيبات به وسيله برنامه OSIRIS انجام گرديد. يافته هاي پژوهش: بر اساس نتايج به دست آمده از مطالعات داكينگ مهم ترين پيوندهاي درگير در اتصال دارو با گيرنده، كوئورديناسيون حلقه آزول با پروتئين هم، پيوند هيدروژني و اتصالات هيدروفوبيك مي باشند. در ميان تمام تركيبات مورد مطالعه، بهترين نتايج داكينگ مربوط به تركيب شماره 1 (تركيب حاوي هتروسيكل ايميدازول) است. در حقيقت اين تركيب با منفي ترين سطح انرژي اتصال(9/17- كيلوكالري بر مول) تمايل بيشتري براي اتصال به آمينو اسيدهاي كليدي جايگاه فعال آنزيم 51CYP دارد. بحث و نتيجه گيري: در پايان با توجه به نتايج به دست آمده از مطالعات داكينگ و ارزيابي خطر سميت، مي توان نتيجه گرفت كه تركيب شماره 1 (تركيب حاوي هتروسيكل ايميدازول) در مقايسه با تركيب مرجع فلوكونازول مي تواند به عنوان مهاركننده موثرتر آنزيم 51CYP مطرح شود.

Introduction: The azole class of compounds is the most popular among the antifungal classes because of its lower toxicity, higher efficacy, and a broad spectrum of activity. Ergosterol is the main component of the fungal cell membrane. Inhibition of the 14α-demethylase enzyme will result in decreased ergosterol synthesis. Ergosterol plays a hormone-like role in fungal cells, which stimulates growth. The net effect of azoles is inhibition of fungal growth. In this research, a group of azole derivatives with CYP51 inhibitory activity was subjected to a docking study, followed by toxicity risk assessment. Materials & Methods: This research is a descriptive-analytic study. In order to investigate the mode of the benzimidazole oxime ether derivatives coupling with the enzyme active site, at first, the chemical structures of all compounds were designed using the ChemBioDraw Ultra14.0 software. Then to maximize energy efficiency, they were exported into the HyperChem software package. Docking study was performed using the Auto Dock Vina program. Then the results were analyzed utilizing the Molegro Virtual Docking software. At the final stage, the toxicity risk assessment of compounds was performed using the OSIRIS program. Findings: According to docking study results, the main bonds in drug-receptor interactions are azole-heme coordination, the hydrogen bond, and hydrophobic interactions. Among all studied compounds, the best docking results are related to combination No.1 (imidazole heterocycle-pathic compound). In fact, this compound had the most negative ΔGbind (-9.17 Kcal/mol), which indicated favorable interactions with the key amino acid residues at the active site of CYP51. Discussion & conclusions: According to the results of docking studies and the evaluation of toxicity risk, it can be concluded that combination No. 1(imidazole heterocycle-pathic compound) in comparison with fluconazole reference compound might be considered a more effective inhibitor of the CYP51 enzyme.