طراحي و ارزيابي ساختاري و عملكردي سازه‌هاي نوين ايمنوتوكسيني موثر بر سرطان تخمدان در شرايط شبه‌فيزيولوژيك

Designing and Evaluation of the Structure and Functions of New Immunotoxins for Ovarian Cancer in Quasi-Physiological Conditions

ايمنوتوكسين‌ها با قابليت هدف‌گذاري هوشمند و القاي مرگ سلول‌هاي سرطاني مبتني بر حضور ليگاند اختصاصي مرتبط با آنتي‌ژن و بخش توكسيني راهكاري اساسي در درمان بيماري‌هاي سرطاني هستند. بنابراين آشكارسازي آنتي‌ژن‌هاي اختصاصي سطح سلول‌هاي سرطاني و اجزاي تشكيل‌دهنده اين نوع از داروها و سرهم‌بندي آنها مبتني بر لينكرهاي پپتيدي گام اساسي در طراحي اين نوع از داروها است كه در اين تحقيق مبتني بر علم محاسبات در ارتباط با سرطان تخمدان در دستور كار قرار گرفته است. نتايج حاصل از اين تحقيق در گام نخست، منجر به آشكارسازي 29 آنتي‌ژن با قابليت بيان در سطح سلول‌هاي سرطاني تخمدان با بيشترين و اختصاصي‌ترين بيان در ارتباط با آنتي‌ژن‌هاي MAGE4 و CA125 شد. مدل‌ ساختاري MAGE4 تعيين و الگوي بياني آن بر سطح غشاي مبتني بر حضور پروتئين‌هاي HLA تعيين شد. از سويي ديگر، بين مولكول‌هاي پروتئيني قابل اتصال به اين آنتي‌ژن TRIM69 به‌عنوان كارآمدترين ليگاندها انتخاب شد. در ادامه، سرهم‌بندي دمين توكسيني مشتق از كورينه باكتريوم ديفتري به ليگاند انتخابي با استفاده از لينكر (GGGGS)3 در 5 حالت مختلف منجر به ايجاد 50 سازه نوتركيب با كيفيت و ساختار متفاوت شد كه در اين ميان مدل ساختاري داروي پروتئيني كدشده از سازه S4، بهترين پايداري ساختاري و عملكردي از ديدگاه ميل اتصالي و ايمنوژنسيتي پس از قرارگيري در شرايط شبه‌واقعي را نشان داد. به‌طور كلي نتايج حاصل از اين تحقيق منجر به معرفي آنتي‌ژن MAGE4 به‌عنوان نامزدي مناسب در اهداف داروهاي ايمنوتوكسيني موثر بر عليه تخمدان و طراحي ايمنوتوكسيني موثر بر اين آنتي‌ژن با قابليت مطلوب ساختاري و عملكردي شد كه بايد مورد آزمون‌هاي آزمايشگاهي قرار گيرد.

Immunotoxins, as a critical approach for cancer therapy, have ability to induction death in cancerous cells based on specific ligands for targeting cancer-specific antigens and toxin domains in its context. Bearing in mind, discovery the cancer-specific antigens, as well as immunotoxin characterization for modeling based on linkers application, is a critical step for drugs design, which is considered in this study for ovarian cancer based on in-silico biology. The results of this study, led to the detection of 29 antigens with expression capacity on the surface of ovarian cancer cells, with the highest and specific expression associated with MAGE4 and CA125 antigens. Moreover, the 3D structure of MAGE4 was performed, and the pattern of its expression was determined to rely on HLA proteins. On the other hand, among connecting proteins to this antigen TRIM69 selected as the most effective ligand. Subsequently, the assembling between the domain of Corynebacterium diphtheria and this ligand with (GGGGS) 3 linker in 5 positions led to the creation of 50 models, with different quality and structure. However, among these models, S4 drug showed the best structure and function including binding affinity and immunogenicity after simulation in physiological condition. Generally, this result led to present the MAGE4 as a suitable candidate for immunotoxin development for ovarian cancer, as well as an effective immunotoxin which should be considered in an experimental condition.