جايگاه احتمالي اتصال مسد و پپتيد ‌مشتق‌شده از انتهاي كربوكسيل آن، روي ‌دومين‌هاي بتا-پراپلر اول و دوم ‌LRP6‎؛ ‌يك ديدگاه ساختاري در طراحي دارو

اهداف: پروتئين مسد، مهاركننده عمومي مسير است و اثرات درماني عليه سرطان پستان منفي سه‌گانه دارد. پپتيد مشتق‌شده از ناحيه انتهاي كربوكسيل مسد، مشابه با پروتئين، به‌عنوان مهاركننده عمل مي‌نمايد. هدف پژوهش حاضر، بررسي جايگاه احتمالي اتصال مسد و پپتيد مشتق‌شده از انتهاي كربوكسيل آن، روي دومين‌هاي بتا پراپلر اول و دوم LRP۶ بود. مواد و روش‌ها: پژوهش تجربي حاضر با شبيه‌سازي ميان‌كنش بين مولكولي بدون پيش‌فرض و هدفمند، به‌ترتيب توسط دو ابزار تحت شبكه ClusPro و Haddock و شبيه‌سازي ديناميك مولكولي صورت گرفت. اتصال پروتئين مسد و پپتيد آن روي LRP۶ بررسي و كمپلكس‌ها آناليز ساختاري شدند. يافته‌ها: سطوح وسيعي از پروتئين مسد در ميان‌كنش با LRP۶ قرار داشت و سطوح درگير پپتيد بسيار كمتر بود. جهت‌گيري اتصال مسد به كمك‌گيرنده، از ناحيه انتهاي كربوكسيل بود. محل اتصال پپتيد و پروتئين روي LRP۶ ناحيه‌اي مشابه بين دومين‌هاي بتا پراپلر اول و دوم اين كمك‌گيرنده بود. نمودار RMSD و RMSF كمپلكس مسد و پپتيد آن با دومين عملكردي اول كمك‌گيرنده LRP۶ تقريباً مشابه بود. نتيجه‌گيري: محل اتصال ليگاندهاي مسد و پپتيد روي كمك‌گيرنده دقيقاً يكسان نيست، ولي شبيه‌سازي ديناميك مولكولي كمپلكس‌هاي منتخب، از الگوي مشترك مكانيزم مهار، در پپتيد و پروتئين، با تاكيد بر كنترل حركت بين دوميني حكايت دارد. ناحيه درگير در ميان‌كنش هر كدام از ليگاندها، از لحاظ ساختاري نزديك به ناحيه‌اي از كمك‌گيرنده است كه داراي بيشترين انعطاف‌پذيري است. شبيه‌سازي ميان‌كنش مولكولي پروتئين با كمك‌گيرنده، بيانگر نقش مهم ناحيه انتهاي كربوكسيل در اتصال آن به LRP۶ است.