ايجاد مدل سميت كبدي ناشي از داروي آرسنيك تري اكسايد در موش سوري بر اساس پروتوكل درماني بيماران مبتلا به لوكمي پروميلوسيتيك حاد

Development of Arsenic trioxide-induced hepatotoxicity model in mice according to the treatment protocol of acute promyelocytic leukemia

زمينه و هدف: داروي آرسنيك تري اكسايد(ATO) در درمان سرطان خون از نوع Acute Promyelocytic Leukemia ياAPL مورد استفاده قرار مي‌گيرد. سميت كبدي يكي از عوارض مهم اين دارو در بيماران گزارش شده است. بنابراين معرفي يك مدل مناسب حيواني از اين اثر سمي، مي تواند در ارزيابي تركيبات هپاتوپروتكتيو مفيد باشد. از آنجائيكه در مطالعات حيواني مختلف، دوزهاي هپاتوتوكسيك مختلفي از آرسنيك گزارش شده بود، كه اغلب تفاوتهاي زيادي با هم دارند، در اين مطالعه تصميم به ايجاد يك مدل سميت كبدي بر اساس پروتوكل رايج درماني داروي ATO گرفته شد. روش‌ها: بر اساس پروتوكل درماني ATO در بيماران APL (mg/day 0/14 به مدت 21 روز) و فرمول تبديل دوز بين انسان و حيوانات آزمايشگاهي كه توسط FDA معرفي شده است، دوز kgmg/ 1/7 به عنوان دوز مورد استفاده انتخاب شد. براي دستيابي به بهترين مدت زمان تجويز ATO كه بتواند بدون ايجاد مرگ و مير باعث سميت كبدي گردد، ATO به مدت 10 روز و 21 روز بصورت تجويز داخل صفاقي به موش هاي سوري نر تجويز گرديد. در انتهاي دوره هاي تيمار، حيوانات بيهوش شده و از آنها نمونه بافت كبد برداشته شد. پارامترهاي استرس اكسيداتيو شامل فعاليت كاتالاز و سوپر اكسيد ديسموتاز و ميزان ليپيد پراكسيداسيون در هموژنه بافت كبدي و ظرفيت آنتي اكسيداني تام در نمونه سرم سنجيده شد و آسيب كبدي با مطالعات هيستوپاتولوژي بافت كبدي تعيين گرديد. يافته‌­ها: نتايج هيستوپاتولوژي نشان دهنده وارد آمدن آسيب هاي جدي به بافت كبد در دوره 21 روزه تيمار با آرسنيك تري اكسايد بود. آين آسيب با افزايش ميزان پراكسيداسيون ليپيدي (0.05

Background and aim: Arsenic trioxide (ATO) is used in treatment of APL. One of the major side effects of this drug is liver toxicity. So, introduction of an animal model for this toxic effect could be useful to evaluate hepatoprotective compounds. As different hepatotoxic doses of arsenic have been reported in the literature, in this study we decided to develop a model of liver toxicity based on the protocol of ATO therapy in APL patients. Methods: Considering the protocol of ATO therapy in APL patients (0.14 mg/day for 21 days) and FDA-suggested formula for dose translation between humans and animals, dose 1.7 mg/kg/day was used. To achieve the best time to take ATO administered without causing mortality, ATO was administered for 10 and 21 days to the male mice. At the end of the treatment period, liver tissue samples were dissected and then homogenized in physiologic buffer. The oxidative stress parameters including catalase and superoxide dismutase activity, lipid peroxidation and antioxidant capacity of the samples were determined using standard protocols. Damage to the liver tissue was determined by histopathological studies. Results: Histopathological examinations indicated severe damage to the liver in the 21-day treated period. The damage was accompanied with significant increase in the lipid peroxidation (p < 0.05), catalase activity (p < 0.05), and superoxide dismutase activity (p < 0.01) in the ATO treated mice for 21days. Conclusion: Treatment of mice with ATO 1.7 mg/kg for 21 days could resemble ATO-induced hepatotoxicty in human.