آناليز ارتباط كمي ساختار- فعاليت سه‌بعدي و الحاق كردن مولكولي تعدادي از بازدارنده هاي غير پپتيدي پروتئين تيروزين فسفاتاز به عنوان داروهاي ضد آلزايمر

زمينه و هدف: بيماري آلزايمر نوعي اختلال عملكردي مغز است كه به‌تدريج باعث تحليل رفتن توانايي‌هاي ذهني بيمار مي شود. فعاليت بالاي پروتئين تيروزين فسفاتاز (PTP) منجر به كاهش عملكرد حافظه و بيماري آلزايمر مي شود؛ بنابراين مهار فعاليت PTP مي‌تواند يك هدف بالقوه براي كشف داروهاي ضد آلزايمر باشد. در اين مطالعه با استفاده از روش هاي كامپيوتري كانديدهاي دارويي ضد آلزايمر طراحي خواهند شد. مواد و روش ها: مطالعات كامپيوتري روابط كمي ساختار -فعاليت (كيوسار) سه بعدي بر روي دسته‌اي از بازدارنده هاي PTP انجام شد. در اين راستا، روش هاي تحليل مقايسه اي ميدان مولكولي (كومفا) و تحليل مقايسه اي شاخص هاي شكل مولكولي (كومسيا) براي تعيين فاكتورهاي ضروري در فعاليت اين تركيبات مورداستفاده قرار گرفت. روش Distill براي بر خط كردن مولكول ها به كار گرفته شد. تعدادي بازدارنده فعال جديد با استفاده از كانتورهاي حاصل از مدل كومفا پيشنهاد شدند. مطالعات الحاق كردن مولكولي براي بررسي مكانيسم مهاركنندگي، شناسايي كانفورمر فعال زيستي و تعيين برهم‌كنش‌هاي كليدي انجام شد. درنهايت مطالعات ADMET (جذب، توزيع، متابوليسم، هضم و سميت) در محيط كامپيوتري روي اين بازدارنده ها انجام شد و با محدوده هاي استاندارد مقايسه شدند. نتايج: پارامترهاي آماري از مدل ها (كومفا: 0.961, r^2ncv =0.653, q^2=0.770 r^2pred =و كومسيا: 0.933, r^2ncv =0.564, q^2=0.746 r^2pred =) نشان مي دهند كه داده ها به‌خوبي فيت شده و قدرت پيشگويي بالايي دارند. بر اساس اطلاعات به‌دست‌آمده از مدل هاي ساخته‌شده، يك سري بازدارنده هاي جديد پروتئين تيروزين فسفاتاز با چارچوب‌هاي جديد مولكولي به‌عنوان كانديداهاي جديد دارويي ضد آلزايمر، معرفي گرديد.نتيجه‌گيري: تكنيك‌هاي محاسباتي نقش ارزشمندي در طراحي دارو ايفا مي كنند. پارامتر هاي آماري r^2pred و q^2 مطلوب منجر به طراحي منطقي تعدادي بازدارنده هاي جديد پروتئين تيروزين فسفاتاز شدند كه به‌عنوان كانديدهاي جديد دارويي ضد آلزايمر معرفي شدند.