بررسي مكانيسم اثر مهاركنندگي پپتيد مشتق از تومستاتين بر فعاليت اينتگرين : يك مطالعه شبيه سازي ديناميك مولكولي

Structural Insight into the Role of Inhibitory Peptide Derived from Tumstatin-Integrin Complex in Inhibitory Mechanism: A Molecular Dynamics Simulations Study

مهاركننده هاي اينتگرين از طريق تغيير ويژگي هاي ساختاري و حركتي اينتگرين نقش مهاركنندگي خود را اعمال مي كنند. اما مكانيسم ديناميك مولكولي آن به طور مشخص كامل نيست. تومستاتين يك پروتيين ضدرگزايي مشتق شده از كلاژن است، اما اطلاعات كمي در مورد مكانيسم ضدرگزايي و ضد توموري آن در دست است. پپتيد 19 آمينواسيدي مشتق شده از تومستاتين داراي ويژگي هاي ضد رگ زايي و ضد توموري مشابه پروتيين اصلي است. در اين مطالعه با استفاده از داكينگ مولكولي و شبيه سازي ديناميك مولكولي به مطالعه مكانيسم مولكولي مهاركنندگي پپتيد مذكور پرداخته شد. مطالعات نشان مي دهد، جايگاه اتصال پپتيد در مرز بين دمين هاي EGF-4 و Hybrid است. پپتيد از طريق اندركنش هاي هيدروفوب در مرز بين دمين هاي EGF-4/Hybrid اثر مهاركنندگي خود را اعمال مي كند. همچنين نتايج مربوط به سطح در دسترس حاكي از اثر مهاركنندگي پپتيد در باز شدن دمين هاي اينتگرين از يكديگر و فعال شدن آن دارد. درواقع پپتيد از طريق پايداركنندگي حالت بسته اينتگرين نقش مهاركنندگي خود را اعمال مي كند. اين يافته ها مي تواند در طراحي مهاركننده هاي نوين براي اينتگرين راهگشا باشد.

Integrin inhibitors may change the conformational and dynamical properties of integrin, but its molecular properties in this process are not clearly understood. Tumstatin is an antiangiogenesis protein derived from collagen XVIII, but little is known about how Tumstatin applies its antiangiogenic and antitumor effects. It has been reported that 18 amino acids fragment of Tumstatin has anti-angiogenesis and anti-tumor activities similar to Tumstatin. In this study, molecular docking and molecular dynamics simulations were used to describe the inhibitory activity of peptide at the molecular level. Peptide can bind to the Hybrid/EGF-4 interface which these interactions might contribute to improved hydrophobic interactions at these regions and also bound mobile domains to fixed domain of integrin. In the complex, we recognized a novel binding site on integrin for integrin inhibitors that may have a critical role in integrin inhibition. These results support the idea that hydrophobic interactions between the Hybrid/EGF-4 domain and peptide-anti tumor might contribute to the stability of bended state and therefore inhibit integrin activation. The findings can be applied to understand the mechanism of out-in pathway integrin signaling and the development of integrin targeted drugs.