به كارگيري مونت‌موريلونيت مغناطيسي به‌عنوان كاتاليست ناهمگن قابل بازيافت در تهيه واكنشگر دارويي لووفلوكساسين

Application of magnetic montmorillonite as a recyclable heterogeneous catalyst in the synthesis of levofloxacin

لووفلوكساسين، يك كربوكسيكينولون دستوار و يك پادزيست با كاربردهاي گسترده براي تهيه داروها است. يكي از چالش‌ها در تهيه اين تركيب، تهيه كاتاليستي كارآمد از واسط ساختاري كليدي آنها (Q-اسيد) است. چندين روش براي تهيه اين واكنشگر دارويي گزارش شده كه در آنها از حلال‌هاي سمي و گران‌قيمت استفاده شده است. در اين پژوهش، با تمركز بر مرحله آخر در تهيه لووفلوكساسين با Q-اسيد تجاري، تلاش شد تا با استفاده از كاتاليست با ويژگي اسيد لويس و به كارگيري حلال‌هاي بي‌خطر، روشي سبز جايگزين شود. ابتدا مونت‌موريلونيت مغناطيسي (MM) تهيه و خالص‌سازي شد. همچنين، آزمايش ­هاي واكنش متيلپيپرازين با واسط Q-اسيد براي تهيه لووفلوكساسين تحت شرايط متفاوت انجام شد. بهترين نتايج با به كارگيري متيلپي‌پيرازين و Q-اسيد به نسبت مولي 2/1 : 1 در حضور مقادير كاتاليستي MM در حلال اتانول (95 %) در دماي °C 70 در مدت 8 ساعت به دست آمد. در انتهاي واكنش MM با آهن‌ربا و صاف شدن بازيابي و براي فعال‌سازي به مدت 2 ساعت در °C 100 خشك و براي بررسي كارايي دوباره آن، در 5 واكنش متوالي تهيه لووفلوكساسين بدون كاهش محسوسي در بازده به كارگرفته شد. در مجموع، با در نظر گرفتن عواملي مانند مقدار مصرف واكنشگرها، زيست‌سازگاري حلال و شرايط ساده بازيافت، شرايط عملياتي دمايي و مصرف انرژي، نوع، مقدار، زيست‌سازگاري و چگونگي بازيابي كاتاليست، توليد لووفلوكساسين همي‌هيدرات به روش آورده ‌شده در اين پژوهش، با قيمت تمام‌شده كمتري همراه است و توليد آن در مقياس‌هاي افزايش‌يافته مزاياي اقتصادي مناسبي دارد.

Levofloxacin, a chiral carboxycinolone, is a synthetic antibiotic with a broad spectrum effects. One of the challenges in the synthesis of this compound is efficient catalytic synthesis of their key structural intermediates (Q-acid). Several methods have been reported for the synthesis of this active pharmaceutical ingredient in which toxic and expensive solvents have been used. In this study, focusing on the last step in the synthesis of levofloxacin using commercial Q-acid, an attempt was made using catalysts with Lewis acid character and the use of safe solvents. First, magnetic montmorillonite (MM) was synthesized and purified. The reaction of methylpiperazine with Q-acid intermediate for levofloxacin synthesis was also performed under different conditions. The best results were obtained using methylpiperazine and Q-acid with a molar ratio of 1.2:1 in the presence of catalytic amounts of MM in ethanol solvent (95%) at 70 °C for 8 h. At the end of the reaction, MM was recovered using a magnet and a simple filtration and dried for 2 h at 100° C for activation and used for 5 consecutive reactions to evaluate levofloxacin synthesis without significant decrease in efficiency. In total, taking into account factors such as raw material consumption, solvent type and simple recycling conditions, operating temperature and energy consumption, type and amount of catalyst and its recovery, solvent and catalyst biocompatibility, production of levofloxacin hemihydrate in the method presented in this study, are associated with lower cost, and its production at increased scales will have good economic benefits.