تاثير موتاسيون‌هاي FLT3 بر ويژگي‌هاي كلينيكي و پاسخ به درمان بيماران مبتلا به لوسمي پروميلوسيتي حاد

Impact of FLT-3 mutations on clinical features and response to the therapy in acute promyelocytic leukemia patients

چكيده سابقه و هدف موتاسيون‌هاي FLT3 با پيامد ضعيفي در بيماران مبتلا به لوسمي ميلوبلاستيك حاد(APL) همراه هستند. هدف اين مطالعه، بررسي فراواني و تاثير موتاسيون‌هاي FLT3 بر روي ويژگي‌هاي كلينيكي و پاسخ به درمان در بيماران APL درمان شده با آرسنيك تري‌اكسايد(As2O3) بود. مواد و روش‌ها در يك مطالعه گذشته‌نگر، نمونه خون 115 بيمار APL درمان نشده جمع‌آوري و DNA ژنومي به روش نمك اشباع استخراج شد. موتاسيون‌هاي FLT3-ITD و FLT3-D835 با روش PCR و RFLP بررسي شد. آزمون من‌ويتني و كاي دو و نيز 18 SPSS براي تجزيه و تحليل اطلاعات استفاده شد. يافته‌ها موتاسيون‌هاي FLT3-ITD و FLT3-D835به ترتيب در 16(14%) و 13(11%) بيمار، شناسايي شد. در 2 بيمار هر دو موتاسيون وجود داشت بنابراين فراواني كلي موتاسيون‌هاي FLT3 ، 5/23% به دست آمد. در بيماران داراي موتاسيون FLT3-ITD ، شمارش گلبول‌هاي سفيد بالاتر(005/0 p=) و ايزوفرم bcr3 شايع‌تر بود(04/0 p=). ارتباط معناداري بين موتاسيون FLT3-D835 و هيچ كدام از ويژگي‌هاي كلينيكي بيماران شناسايي نشد. از نظر پاسخ به درمان، تفاوت معناداري بين بيماران داراي موتاسيون‌هاي FLT3 و فاقد آن وجود نداشت. نتيجه گيري بر اساس نتايج اين مطالعه، القاي بهبود كلينيكي كامل با As2O3 ، ممكن است ارتباطي با وضعيت موتاسيون‌هاي FLT3 نداشته باشد بنابراين As2O3 مي‌تواند به ويژه به عنوان درمان انتخابي اول در بيماران APL داراي موتاسيون‌هاي FLT3 مطرح باشد. هر چند مطالعه‌هاي بيشتر بر روي گروه بزرگتري از بيماران براي تاييد اين نتايج ضروري است.

Abstract Background and Objectives FLT3 mutations are associated with poor outcome in acute myeloblastic leukemia(AML) patients. Only limited information is available about effects of FLT3 mutation on Acute Promyelocytic Leukemia (APL). We investigated the prevalence and impact of FLT3 mutations on the clinical characteristics and the response to treatment in APL patients treated with arsenic trioxide (As2O3). Materials and Methods Blood samples were collected from 115 untreated APL patients and genomic DNA was extracted by the salting-out method. FLT3-ITD and FLT3-D835 mutations were investigated by PCR-RFLP. Mann-Whitney U test and Chi-square were used for data analysis. Results FLT3-ITD and FLT3-D835 mutations were detected in 16 (14%) and 13(11%) of the patients, respectively. Both mutations were identified in two patients, so overall frequency of FLT3 mutations was estimated to be 23.5%. Patients positive for FLT3–ITD mutation had a higher rate of white cell counts (p= 0.005) and more frequent bcr3 type of PML/RARA fusion (p=0.04). We have not found any significant association between FLT3-D835 mutation and the clinical characteristics of patients. Between the group with FLT3 Mutations and the group without, there was no significant difference in response to therapy. Conclusions Complete remission induction with As2O3 may be independent of FLT3 mutation status, so As2O3 may be the first choice of APL especially in patients with FLT3 mutations. However, further studies on a large group of patients are necessary to confirm our findings.