نقش پروتيين FMR در دندريتوژنز سندرم X شكننده

The role of FMRP in Dendritogenesis of Fragile X syndrome

ژن Fragile Mental Retardation يا FMR (OMIM:309550)بر روي كروموزوم Xq27.3 جاي دارد. در ناحيه ترجمه نشده ʹ5 اين ژن تكرارهايCGG وجود دارد كه در افراد نرمال تعداد اين تكرارها 50 مي‌باشد. در افراد مبتلا به بيماري سندرم X شكننده، افزايش تعداد تكرارهايCGG تا بيش از 200 تكرار منتهي به ايجاد سايت شكننده، عدم نسخه‌برداري و غير فعال‌ شدن ژن به علت متيلاسيون اين تكرارها و نواحي CpG بالا دست ژن گرديده است. در ساختار پروتيين FMR دو دمين KH و جعبه RGG براي اتصال به RNAهاي واجد توالي‌هاي غني از U و ساختارهايG-quartet وجود دارد. پروتيين FMR به واسطه اين درهم‌كنش‌هاي عمدتا از نوع هيدروفوبيك علاوه بر نقش چاپروني در انتقال mRNA از جسم سلولي به دندريت، جهت حفظ انعطاف پذيري نورون ترجمه mRNAهاي موجود در دندريت نورون تحريك شده را نيز كنترل مي‌كند. در نورون‌ها سنتز پروتيين‌هاي سيناپسي با فعال‌شدن رسپتورهاي متابوتروپيك mGluR1/5تحريك مي‌شود. از طرف ديگر FMRP با تسريع درهم‌كنش miRNAها وmRNA هاي هدف ميزان اين ترجمه را كنترل مي نمايد. در نتيجه به واسطه عملكرد متضاد FMRP و mGlu رسپتورها، با فقدان FMRP در بيماري سندرم X شكننده، سنتز بي رويه پروتيين در اسپاين‌ها باعث طويل شدن اين نواحي و ظهور ساختارهاي نابالغ مي‌گردد.

FMR (Fragile Mental Retardation) gene is mapped to Xq27.3 (OMIM: 309550). Normal individuals carry 50 CGG trinucleotide repeats in the 5ʹ untranslated region of the FMR gene. Increase of these repeat numbers to more than 200 repeats in patients suffering from fragile X syndrome leads to concomitant hypermethylation of these repeats and the CpG islands in the promoter region of the gene, finally leading to transcriptional silencing of the FMR gene. The FMR protein has two hnRNP K-protein homology (KH) domains and a RGG box (Arg-Gly-Gly) to interact with mRNAs that contain either a G-quartet structure or a U-rich sequence. By these hydrophobic interactions, FMRP exerts its chaperonic role in dendritic mRNA transfer and controls local mRNA translation and neural plasticity within dendrites in response to synaptic activity. Stimulation of metabotropic glutamate receptors (mGluRs) in neural cells leads to synaptic local protein synthesis but FMRP, by modulation of miRNA and target mRNA hybridization, controls mGluR-stimulated protein synthesis. Therefore, through the opposite function of mGlu receptors and FMRP, in the absence of FMRP in fragile X syndrome, protein synthesis at spines will be exaggerated and they will be abnormally long and appear to be immature.