مروري بر ايزوآنزيم هاي فسفودي استراز نوكليوتيد حلقوي: يك مقاله مروري

Overview of Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase Isoenzyme: a Review Article

چكيده آنزيم هاي PDE، هيدرولازهايي هستند كه به طور انتخابي هيدروليز نوكليوتيدهاي cAMP و cGMP را كاتاليز مي كنند و تا كنون 11 خانواده و 53 ايزوآنزيم از آن ها شناسايي شده است. اين آنزيم ها دسترسي پيام رسانه هاي ثانويه به عامل هاي درون سلولي شان را كنترل مي كنند. آنزيم هاي PDE از لحاظ ساختار، خواص كينتيكي، مكانيسم هاي تنظيمي، حساسيت به مهاركننده ها و پاسخ به عامل هاي خاص و نيز ميل تركيبي به سوبسترا(cAMP و cGMP) با يكديگر متفاوتند. نه تنها هر خانواده PDE سوبسترا و ويژگي تنظيمي خاصي دارد بلكه هر خانواده و حتي اعضاي درون آن ها الگوهاي بيان ويژه بافتي، ويژه سلولي و زير سلولي نشان داده و در نتيجه در مسيرهاي انتقال سيگنال متمايزي شركت مي كنند. در دهه 1950، اهميت اثرات فيزيولوژيكي cAMP و مهاركننده هاي PDE احساس شد و نوكليوتيد cAMPبه عنوان يك پيام رسان ثانويه معرفي شد كه واسطه بسياري از اثرات سلولي ناقل هاي عصبي و هورمون ها است. سپس دومين پيام رسان ثانويه درون سلولي، يعني cGMP در ادرار Rat كشف شد. مطالعات نشان داده اند IBMX (3-isobutyl-1-methyl-xantine) يك مهاركننده غيرانتخابي براي آنزيم هاي فسفودي استراز است و مقدار cAMP را افزايش مي دهد و مقدار IC50 آن براي تمام PDE ها به جز PDE8A، PDE8B و PDE9A، در حد ميلي مولار است. در سال هاي اخير اهميت باليني مهاركننده هاي مختلف PDE مورد توجه محققان قرار گرفته است. اندكي از اين تركيبات اميد بخش، به دليل اثرات جانبي نامطلوب در آزمايش هاي كلينيكي رد مي شوند، اين اثرات جانبي مي تواند به علت همپوشاني فعاليت آنزيمي آنزيم هاي فسفودي استراز، حساسيت دارويي، و توزيع بافتي آن ها باشد. با درك بهتر بيولوژي آنزيم هاي PDE، تلاش براي يافتن مهاركننده هاي PDE جديد صورت مي گيرد تا نسبت فوايد درماني آن ها را به اثرات جانبي نامطلوبشان افزايش دهد

Phosphodiesterase enzymes (PDEs) cata-lyze selectively the hydrolysis of the cAMP and cGMP cyclic nucleotides. Nowadays, 53 isoenzymes have been identified in 11 families of Phosphodiesterase enzymes. The enzymes control the accesibilty of sec-ond messengers to their intracellular effectors. PDEs display variation in struct-ure, kinetic characteristics, regulatory mec-hanisemes, inhibitor sensivity, and response to special factors as well as the affinity to substrate (cAMP and cGMP). Each PDE family not only have their own specific sub-strates and regulatory characteristics, but also display their own specific tissue, cellu-lar and subcellular expression patterns and consequently participate in different signal transduction pathways. The importance of physiological effects of cAMP and PDE inhibitors was clarified in 1950s. The cAMP nucleotide was introdu-ced as a second messenger that mediating many cellular impacts of nourological tran-smitters and hormones. The second messen-ger, cGMP, was discovered a few years later in rat urine. Recent studies have dem-onstrated that phosphodiesterase enzymes can be inhibited nonselectively by IBMX (3-isobutyl-1-methyl-xantine) which increa-seng cAMP level and the IC50 for all PDEs were reported o be in the range of milim-olar, with the exception for PDE8A, PDE8-B and PDE9A. Obviously, the clinical usage of different PDE inhibitors has been known in recent years. Among various PDE inhibitors some compounds were not acceptable for the sake of their undesirable side effects. Overlap ping enzyme activity, drug sensivity and tissue distribution of phosphodiesterases comprised their side effects. Further invest-ingation of PDEs in order to identifiy new PDE inhibitors would lead to improve their therapeutic effects and reduce their undesir-able side effects.