اثر داروي داكسوروبيسين بر بيان ژن‌هاي آپوپتوز Bcl2 و Bax قلب موش صحرايي

Effect of doxorubicin on Bcl2 and Bax expression in Rat heart

زمينه و هدف : آنتراسيكلين‌ها يك گروه از آنتي‌بيوتيك‌ها با منشا ميكروبي مي‌باشند كه در شيمي‌درماني استفاده مي‌شوند و كاربرد باليني بسيار وسيعي دارند. داكسوروبيسين يا آدريامايسين يكي از قوي‌ترين داروهاي آنتراسيكلين است كه براي درمان سرطان مورد استفاده قرار مي‌گيرد. هرچند كارديوتوكسيسيتي وابسته به دوز ايجاد شده به‌وسيله اين دارو استفاده از آن را محدود كرده است؛ اما مكانيسم عملكرد اين دارو به‌طوركامل مشخص نشده است. ژن‌هاي Bcl2 و Bax از جمله ژن‌هاي كليدي مسير داخلي آپوپتوز مي‌باشند. اين مطالعه به منظور تعيين اثر داروي داكسوروبيسين بر بيان ژن‌هاي آپوپتوز Bcl2 و Bax قلب موش صحرايي انجام شد. روش بررسي : اين مطالعه تجربي روي 20 سر موش صحرايي نر نژاد ويستار 10-9 هفته‌اي با وزن تقريبي 200-180 گرم انجام شد. حيوانات به‌طور تصادفي به دو گروه 10تايي كنترل و آزمايش تقسيم شدند. به گروه آزمايش 15 ميلي‌گرم بر كيلوگرم از داكسوروبيسين طي دو هفته به صورت داخل صفاقي طي 6 دوز مساوي و هر دوز برابر mg/kg5/2 تزريق شد. سه هفته بعد از آخرين تزريق، فيبروز درون ميوكارد و بيان ژن‌هاي Bcl2 و Bax به ترتيب به‌وسيله رنگ‌آميزي تري‌كروم ماسون و Real Time-PCR مورد بررسي قرار گرفت. داده‌ها با استفاده از نرم‌افزار آماري SPSS-16 و آزمون‌هاي تي مستقل ، Kaplan-Meyer و Mann-Whitney تجزيه و تحليل شدند. يافته‌ها : داكسوروبيسين فيبروز درون ميوكارد (1±14/16) را به‌طور معني‌داري نسبت به گروه كنترل (79/0±1) افزايش داد (01/0P < ). همچنين نتايج حاصل از Real Time- PCR نشان دادند كه در گروه داكسوروبيسن بيان ژن آنتي‌آپوپتوتيك Bcl2 در مقايسه با گروه كنترل (به ترتيب 07/0±1/0 و1) كاهش پيدا كرده است. همچنين ميزان بيان ژن پروآپوپتوتيك Bax در گروه داكسوروبيسين در مقايسه با گروه كنترل (به ترتيب 1/0 ±1/2 و 1) (01/0P < ) افزايش يافت. نتيجه‌گيري : نتايج اين مطالعه نشان داد كه داكسوروبيسين فيبروز درون ميوكارد را افزايش مي‌دهد و موجب كاهش بيان ژن Bcl2 و افزايش بيان ژن Bax مي‌گردد.

Background and Objective: The anthracyclin drug doxorubicin (Adriamycin) is one of the most effective antineoplastic agents, and widely used to treat a number of malignancies. However, its use has been restricted due to the dose-dependent cardiotoxicity. The mechanisms of Doxorubicin - induced cardiotoxicity is not entirely clear. This study investigates the effect of Doxorubicin on Bcl2 and Bax genes expression as key molecules that involve in intrinsic pathway of apoptosis in rat heart. Materials and Methods: In this experimental study Doxorubicin administration, male Wistar rats were exposed to intraperitoneal injections (2.5 mg/kg, six times for 2 weeks, n=20). Animals were randomly assigned to the healthy untreated control (n=10) and to the Doxorubicin treatment groups (n=10). Three weeks after completion of treatment myocardial fibrosis, Bcl2 and Bax genes expression were investigated by Masson’s trichrome staining and Real Time- PCR analysis respectively. Statistical analysis was performed using the SPSS-16 and independent samples t-test, Mann-Whitney and Kaplan-Meyer method. Results: Masson’s trichrome staining showed that Doxorubicin increased fibrosis in the cardiac muscle (16.4±1) in compare to control group (1±0.79). Real Time- PCR analysis showed that Doxorubicin decreased Bcl2 expression levels (0.1±0.07) and increased Bax expression levels (2.1±0.1) in the myocardium in compare to control group (P < 0.01). Conclusion: This study showed that administration of Doxorubicin increase interstitial fibrosis of myocardium and Bax expression levels and decrease Bcl2 expression that are the key genes of mitochondria-dependent apoptotic pathway.