نقش فيزيولوژيك آدنوزين و گيرنده هاي آن در ايجاد آنژيوژنز در بافتهاي هيپوكسيك

Physiological role of adenosine and its receptors in tissue hypoxia-induced angiogenesis

اهميت فاكتورهاي متابوليك در تنظيم آنژيوژنز (رگزايي) به خوبي شناخته شده است. افزايش در فعاليت سوخت و ساز منجر به كاهش سطح اكسيژن و هيپوكسي بافتي مي‌گردد. هيپوكسي سيگنالهاي مختلفي، جهت تحريك رگزايي و ارسال اكسيژن به بافتها آغاز مي‌كند. آدنوزين از بافتهاي هيپوكسيك آزاد شده و نقش مهمي در روند رگزايي دارد. در اين زمينه فرضيه كنترل فيدبك بشرح زير پيشنهاد شده است: تحت شرايط هيپوكسي در فضاي خارج سلولي مجاور يك سلول پارانشيمي (مانند سلول ماهيچه قلب، فيبر عضله اسكلتي، هپاتوسيت و غيره) AMP بوسيله اكتو´5-نوكليوتيداز، دفسفريله شده و آدنوزين توليد مي‌شود. آدنوزين خارج سلولي، گيرنده هاي آدنوزين را فعال كرده و بدنبال آن از سلول پارانشيم، فاكتور رشد اندوتليال عروقي، VEGF، آزاد مي‌گردد. VEGF، با اتصال به گيرنده خود بر سطح سلولهاي اندوتليال موجب تكثير و مهاجرت اين سلولها مي‌گردد. مقدار آدنوزين همچنين بواسطه تنظيم فاكتورهاي رشد پرو و آنتي آنژيوژنيك ديگر، باعث تحريك تكثير سلولهاي اندوتليوم عروقي مي‌گردد. آدنوزين همچنين با ايجاد وازوديلاتاسيون نيز مي‌تواند در توسعه و بازسازي رگهاي جديد نقش داشته باشد. ميزان آدنوزين، VEGF و ديگر فاكتورهاي رشد پرو آنژيوژنيك پس از تشكيل شبكه مويرگي جديد، به نزديك سطح طبيعي بازگشته، در نتيجه حلقه فيدبك منفي بسته و آنژيوژنز متوقف مي‌گردد. اطلاعات موجود نشان مي‌دهد كه در بعضي شرايط، آدنوزين ممكن است بعنوان واسطه براي50 تا70% آنژيوژنز القا شده توسط هيپوكسي ضروري باشد. نقش فيزيولوژيك فعال شدن گيرنده هاي آدنوزين در القا رگزايي در شرايط هيپوكسي، عمده تمركز اين بررسي است.

It is well known that the metabolic factors play an important role in the regulation of angiogenesis. Increased metabolic activity leads to decreased oxygen levels and causes tissue hypoxia. Hypoxia starts different signals to stimulate angiogenesis and promotes oxygen delivery to tissues. It has been suggested that released adenosine from hypoxic tissues plays a vital role in angiogenesis. In this context, the following feedback control hypothesis is proposed: Under hypoxic conditions, membrane 5´-nucleotidase dephosphorylates AMP to adenosine in the extracellular space of a cardiomyocyte, hepatocyte or other parenchymal cells. Extracellular adenosine binds and stimulates adenosine receptor that leads to the release of vascular endothelial growth factor (VEGF) from the parenchymal cell. Binding of VEGF to its receptor on the surface of endothelial cells activates proliferation and migration of these cells. Adenosine can also activate the proliferation of vascular endothelial cells through mediating other anti and proangiogenic growth factors. Adenosine can also induce vasodilation and play a role in the vascular growth and remodeling. After establishment of a new capillary network, adenosine, VEGF and other pro and antiangiogenic growth factors return to near basal concentrations, and then the angiogenesis process terminates. In some conditions up to 50–70% of the hypoxia-induced angiogenesis mediates through adenosine. Hence, the main aim of this review is to focus on the physiological role of adenosine and its receptors in the induction of angiogenesis under hypoxic conditions.