اثر لوزارتان بر ميزان نسخه‌برداري ژن NOX2 به دنبال ايسكمي- رپرفيوژن حاد ميوكارد

Effect of losartan on NOX2 transcription following acute myocardial ischemia-reperfusion

مقدمه: NADPH اكسيداز از منابع اصلي توليد راديكالهاي آزاد اكسيژن در ايسكمي - رپرفيوژن ميوكارد است. داروهاي مهاركننده سيستم رنين آنژيوتانسين مستقل از اثرات هموديناميكي با اثر مستقيم بر سلول اثرات محافظتي در قلب اعمال ميكنند. هدف از اين مطالعه بررسي تغييرات ميزان نسخه‌برداري NADPH اكسيداز (NOX2) به دنبال ايسكمي رپرفيوژن ميوكارد در موش‌هاي تيمار شده با لوزارتان به عنوان بلوكر گيرنده نوع 1 آنژيوتانسين است. روش ها: موش هاي صحرايي نر ويستار به گروه هاي كنترل، شم، ايسكمي رپرفيوژن (IR)، لوزارتان و گروه لوزارتان + ايسكمي رپرفيوژن تقسيم شدند. با بستن شريان كرونر چپ به مدت 30 دقيقه و خون رساني مجدد به مدت 180 دقيقه مدل ايسكمي رپرفيوژن القا گرديد. تغييرات mRNA در ناحيه ايسكمي بطن چپ و ناحيه غير ايسكمي بطن راست توسط Real-time PCR مورد ارزيابي قرار گرفت. يافته ها: نتايج به دنبال ايسكمي رپرفيوژن ميوكارد در گروه IR سطح mRNA NOX2 در ناحيه ايسكمي بطن چپ در مقايسه با بطن چپ گروه كنترل به طور معني‌داري افزايش مي‌يابد (P < 0.001) درحاليكه در بطن راست اين افزايش، معني دار نمي‌باشد. مصرف لوزارتان به تنهايي تغيير معني‌داري در سطحmRNA NOX2 بطن چپ و راست ايجاد نكرد در حاليكه در گروه لوزارتان+ايسكمي افزايش NOX2 mRNA ناشي از ايسكمي به طور معني‌داري كاهش يافت .(P < 0.01) نتيجه گيري: نتايج اين تحقيق نشان داد كه در پاسخ به ايسكمي – رپرفيوژن حاد ميوكارد به طور زودرس ميزان نسخه‌برداري ژن NOX2 در ناحيه ايسكمي افزايش مي‌يابد اين افزايش كه محدود به ناحيه ايسكمي بطن چپ بوده و در بطن راست رخ نمي‌دهد ميتواند از مكانيسم هاي پاتولوژي ايسكمي رپرفيوژن حاد ميوكارد باشد. جلوگيري از افزايش سطح NOX2 mRNA ناشي از ايسكمي را نيز ميتوان به عنوان يكي از مكانيسم‌هاي بروز اثرات ضد ايسكمي لوزارتان در قلب پيشنهاد نمود.

Introduction: Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase-2 (Nox2) is one of the predominant sources of ROS production during myocardial ischemia-reperfusion and can be induced by angiotensin II. The evidence suggests that pharmacological blockers of renin-angiotensin system can exert direct tissue effects independent of their ability to regulate blood pressure. The mechanism(s) responsible for such direct effects are not well understood. The aim of this study was to investigate the early changes of cardiac NOX2 gene transcription after myocardial ischemia-reperfusion in rats treated with losartan, an angiotensin type 1 (AT1) receptor blocker. Methods: Wistar rats were divided into five groups: Control, sham operated, ischemia-reperfusion (group IR), losartan without ischemia and losartan with ischemia-reperfusion. The animals underwent 30 min of left anterior descending artery occlusion and subsequent reperfusion for 180 min. The mRNA expression was determined by real time-PCR in ischemic area of the left ventricle (LV) and non ischemic area of right ventricle (RV). Results: Compared to control hearts, exposure to myocardial ischemia-reperfusion produced a significant increase in NOX2 mRNA level in ischemic area of LV (P < 0.001) but not in non ischemic area of right ventricle. Although in losartan group, NOX2 mRNA levels neither in LV nor RV were significantly altered, while in losartan and ischemia-reperfusion group NOX2 mRNA upregulation in ischemic area was significantly suppressed (P < 0.01). Conclusion: Based on the obtained results, it could be concluded that following acute myocardial ischemia–reperfusion, NOX2 mRNA levels were increased in ischemic area of left ventricle but not in non ischemic area of right ventricle, suggesting the local effect of ischemia on the gene expression. Furthermore, inhibition of NOX2 transcription in ischemic area may be a mechanism of the anti ischemia effects of losartan.