اثرات اينوتروپيك و كرونوتروپيك مشتقات جديد سيلوستامايد بر دهليز جدا شده موش صحرايي نر

Inotropic and chronotropic effects of new cilostamide derivatives on isolated rat atria

مقدمه: در تحقيق قبلي MCPIP، يك مشتق سيلوستامايد، قدرت انقباضي دهليز را بدون تغيير در سرعت ضربان افزايش داد. در جهت تقويت اين مشخصه، دو مشتق جديد از سيلوستامايد سنتز و اثرات آنها بر مهار PDE3 و انقباضات دهليز جدا شده از موش صحرايي مورد بررسي قرار گرفت. روش ها: اثر مهاري هر تركيب بر آنزيم PDE3 اندازه گيري شد. دهليز از رت رزرپينه جدا و در حمام بافت حاوي كربس قرار گرفت. اثر هر تركيب به تنهايي يا توام با ايزوپرنالين بررسي گرديد. يافته ها: mc2 و mbc2 با قدرت كمتري نسبت به سيلوستامايد سبب مهار آنزيم PDE3 شدند. در حاليكه قدرت انقباضي را بيشتر از سيلوستامايد افزايش دادند. (درصد افزايش نسبت به پايه،(p < 0.001, mc2=43±7, mbc2=%34±5 ,p < 0.05 ,cilostamide=%19±3) اثر ايزوپرنالين توسط سيلوستامايد و تركيبات جديد با شدت متفاوت تقويت شد (mbc2 < mc2 > سيلوستامايد). سيلوستامايد و ايزوپرنالين هر كدام به تنهايي سرعت ضربان دهليز را افزايش دادند، اما تركيبات سنتتيك تغييري در سرعت ضربان ايجاد ننمودند. در حضور تركيبات سنتتيك اثر ايزوپرنالين بر سرعت ضربان دهليز مهار گرديد (درصد افزايش نسبت به پايه: isoprenaline=%68±9, mc2=%6±5, mbc2=%36±6)و افزايش سيلوستامايد تغييري در اثر ايزوپرنالين ايجاد نكرد. نتيجه گيري: تركيبات سنتتيك قدرت انقباضي دهليز را بيشتر از سيلوستامايد افزايش دادند كه با مهار PDE3 همبستگي ندارد. اين تركيبات قدرت انقباضي ايزوپرنالين را تقويت نمودند لذا اثر مهاري آنها بر ضربان دهليز مستقل از مهار گيرنده است و مكانيسمهاي ديگري علاوه بر مهار PDE3 در ايجاد اين اثرات نقش دارند كه بررسي دقيق آنها مستلزم تحقيقات بيشتر مي باشد.

Introduction: It was shown in a previous study, that MCPIP, a cilostamide derivative, increased atrial contraction force without changing contraction rate. To improve this property, two new derivatives of cilostamide were synthesized and their effects on PDE3 activity and isolated rat atria contraction were investigated. Methods: The inhibitory effect of each compound on PDE3 enzyme was determined. Reserpine-treated rat atria were separated and suspended in an organ bath containing Krebs-Henseleit buffer. The effects of each compound alone or in combination with isoprenaline were assessed. Results: Mc2 and mbc2 inhibited PDE3 activity with a potency lower than cilostamide, while they increased the contraction force with a higher efficacy (percentage higher than base line, cilostamide=19±3%, P < 0.05, mc2= 43±7% and mbc2=34±5%, P < 0.001). The effect of isoprenaline was potentiated by cilostamide and new compounds with different efficacies (mc2 > mbc2 > cilostamide). Atrial contraction rate was increased in the presence of cilostamide or isoprenaline, but was not changed with synthetic compounds. Furthermore, the effect of isoprenaline on the contraction rate was inhibited by synthetic compounds (percentage higher than base line, isoprenaline=68±9%, +mc2=6±5% and +mbc2=36±6%) and was not changed in the presence of cilostamide. Conclusion: The synthetic compounds induced an increase in the atrial contraction force that was higher than cilostamide and was not correlated to their PDE3 inhibition. These compounds potentiated the effect of isoprenaline on the contraction force which excludes the possibility of their inhibitory effect on the receptor. In addition to PDE3 inhibition, other mechanisms are involved in producing the effects of these compounds, which are not clear and needs further investigation.