اثر تجويز مزمن نورهارمان بر حافظه فضايي موش‌ آلزايمري مدل داخل‌بطني استرپتوزوتوسين

The effect of chronic administration of norharmane on spatial memory in intracerebroventricular streptozotocin rat model of Alzheimerʹʹs disease

مقدمه و هدف: بيماري آلزايمر شايع‌ترين بيماري نورودژنراتيو مغز در دنياست. درمان‌هاي فارماكولوژيك موجود فقط مي‌توانند روند پيشرفت علايم آن را كندكنند ولي نمي‌توانند اين بيماري را درمان‌كنند. مشخص شده‌است كه بنزوديازپين‌ها و اگونيست‌هاي مرتبط، در محل اتصال بنزوديازپين، روي گيرنده‌هاي گابا خواص ضداضطرابي و فراموشي‌آور دارند درحالي‌كه اگونيست‌هاي معكوس آنها ازقبيل بتا-كاربولين‌ها (نورهارمان) بر عكس از خود خواص اضطراب‌زايي و افزايش ميزان يادگيري نشان‌مي‌دهند. اين يافته باعث تمركز تحقيق‌ها بر استفاده بالقوه از بتاكاربولين‌‌ها به‌عنوان داروي ضدآلزايمر شده‌است. هدف مطالعه حاضر، تعيين اثرهاي تزريق مزمن نورهارمان بر حافظه فضايي موش‌هاي آلزايمري مدل استرپتوزوتوسين بود. مواد و روش‌ها: 48 موش نر ويستار (200 تا 250 گرم) به گروه‌هاي زير تقسيم‌شدند: كنترل، استرپتوزوتوسين، استرپتوزوتوسين+ الكل و استرپتوزوتوسين+ نورهارمان. گروه الكل و نورهارمان به‌مدت ده روز الكل اتانول (2/0 ميلي‌ليتر) و نورهارمان (1،2و4 ميلي‌گرم بر كيلوگرم) به‌صورت داخل‌صفاقي دريافت‌كردند. براي القاي آلزايمر استرپتوزوتوسين (3 ميلي‌گرم بر كيلوگرم، 10 ميكروليتر در هر طرف) به‌صورت دوطرفه به درون بطن‌هاي جانبي تزريق‌شد. تمام موش‌ها به كمك ماز آبي تحت آزمون حافظه فضايي قرارگرفتند. نتايج: تزريق پيش از آموزش نورهارمان در دوز كم (1و2 ميلي‌گرم بر كيلوگرم) باعث بهبود حافظه فضايي ولي دوز بالاي آن (4 ميلي‌گرم بر كيلوگرم) باعث تضعيف حافظه فضايي موش‌هاي آلزايمري مدل استرپتوزوسين شد. به‌طوري‌كه تفاوت ميان گروه كنترل و استرپتوزوتوسين+ نورهارمان (2 ميلي‌گرم بر كيلوگرم) معني‌دار نبود درحالي‌كه تفاوت ميان گروه كنترل و استرپتوزوتوسين + نورهارمان (1و4ميلي‌گرم بر كيلوگرم) معني‌دار بود (01/0 > P ). نتيجه‌گيري: با توجه به يافته‌ها، نورهارمان در دوز كم در درمان بيماري آلزايمر به‌وسيله توانايي آن در تحت تاثير قراردادن سيستم گاباارژيك، موثر است.

Background and Objective: Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease worldwide. Present available pharmacological treatments can only slow down the progression of symptoms but can not treat the disease. It has been established that benzodiazepines and related agonists at the benzodiazepine site of GABA receptor present anxiolytic and amnesic properties, whereas inverse agonists such as B-carbolines, (norharmane) could exert anxiogenic and learning-enhancing actions. This finding has directed the focus of researches on the potential use of B-carbolines as anti-AD drug. The goal of the present study was to investigate the therapeutic efficacy of norharmane on spatial memory of streptozotocin (STZ) rat model of AD. Materials and Methods: In this study, 48 male Wistar rates were divided into control, STZ, STZ+ alcohol and STZ+ norharmane groups. Rats in alcohol and norharmane groups received alcohol (0.2 ml) or norharmane (1, 2, and 4 mg/kg, i.p.) for 4 days before training and for 6 days during training, 30 min before each session of experiment. For induction of AD, STZ (3 mg/kg, i.c.v, 10 ?l each) was administered bilaterally into lateral ventricles. All rats were tested for spatial memory in the Morris water maze. Results: Pre-training injection of norharmane improved spatial memory at low doses (1 and 2 mg/kg) but attenuated spatial memory retention at high doses (4 mg/kg) in STZ rat model of AD. There was no significant difference between control and STZ+norharmane groups (2 mg/kg), whereas the differece between control and STZ +norharmane (1 and 4 mg/kg) groups were significant. Conclusion: According to these findings, norharmane at low doses may be effective in the treatment of Alzheimerʹs disease by its ability to influence the GABAergic system.