مقالات متاآناليز در پزشكي: توانايي‌ها و محدوديت‌ها

---

مقدمه با پيشرفت علوم و گسترش تحقيقات پزشكي در نيم قرن گذشته، روش شناسايي بيماري‌ها و مراقبت از بيماران وارد مرحله‌ي جديدي شده است. تشخيص و درمان بيماري‌ها با روش مبتني بر شواهد ايجاب مي‌نمايد كه پزشك يافته‌هاي پژوهش‌هاي باليني را با دانش فيزيوپاتولوژي، تجربه‌هاي پزشكي، ويژگي‌ها و يافته‌هاي هر بيمار براي مراقبت بهتر به كار گيرد.1 برخي از پژوهش‌گران بر اين عقيده‌اند كه بهترين شواهد از مقالات مروري سيستماتيك در تمام مطالعات پژوهشي و در تمام زمينه‌ها حاصل مي‌شود،2 بنابراين اين مقالات را در بالاترين جايگاه در هرم شواهد علمي قرار مي‌دهند (شكل 1). شكل 1- هرم پزشكي مبتني بر شواهد؛ سطح كيفي شواهد از قسمت پايين كه عقايد خبرگان است، به تدريج افزايش مي‌يابد و بيشترين كيفيت اين شواهد مربوط به مقالات مروري سيستماتيك است. متاآناليز روشي است كه داده‌هاي پژوهش‌هاي متعددي را كه داراي هدف مشتركي هستند جمع‌آوري، و تجزيه و تحليل مي‌كند تا يك تخمين قابل اعتمادي را از ميزان اثر بعضي مداخله‌ها و يا مشاهده‌ها در پزشكي ارايه دهد.2 اين ميزان اثر در پزشكي مهم است تا پزشك متوجه شود آيا مداخله‌ي مورد نظر فايده - اثربخشي بالايي دارد كه استفاده از آن براي بيماران توجيه گردد. بديهي است در روش‌هاي متاآناليز با جمع‌آوري داده‌هاي چند مطالعه، تعداد نمونه‌ها بيشتر و بنابراين دامنه‌ي تغييرات و احتمالات كمتر مي‌شود، و امكان اهميت يافته‌هاي آماري افزايش مي‌يابد. شرايط خاصي كه براي انجام متاآناليز عنوان شده‌اند سبب مي‌‌گردد اين روش مورد اعتمادتر باشد،3،4 ولي بسياري از مقالاتي كه امروزه به نام متاآناليز منتشر مي‌شوند، شرايط مورد نظر را رعايت نمي‌كنند، بنابراين محدوديت‌هاي زيادي براي تجزيه و تحليل، و به كارگيري يافته‌هاي آن‌ها بايد در نظر گرفته شوند.5 در نتيجه اين باور كه تمام متاآناليزها و مقالات مروري سيستماتيك بر اساس شكل 1 در راس پزشكي مبتني بر شواهد قرار دارند ممكن است صحيح نباشد. به علاوه بسياري از كارآزمايي‌هاي باليني تصادفي كه داده‌هاي آنها مورد استفاده متاآناليز قرار مي‌گيرند طراحي و يافته‌هاي قابل اعتمادي ندارند.6 در مقاله‌ي حاضر ضمن تاكيد بر اهميت و مورد استفاده بودن مقالات متاآناليز محدوديت‌هاي اين مقالات مرور مي‌شود تا همكاران گروه پزشكي براي مطالعه و به كارگيري اين نوع مقالات به اين نكات توجه نمايند. داده‌هاي اوليه غيرقابل اعتماد بهترين متاآناليز آن‌گاه ممكن خواهد بود كه تمام پژوهش‌هايي كه در آن استفاده مي‌شود داراي يك هدف اوليه (Primary end point) باشند. اين ويژگي را امروزه تعداد اندكي از مطالعات دارند، در زمره‌ي آن‌ها مطالعات وسيع در زمينه پيامد بيماري‌هاي قلبي ـ عروقي مانند انفاركتوس ميوكارد (MI) مي‌باشد.7 در حالي كه در مورد مرگ و مير از بيماري‌هاي قلبي ـ عروقي اين امر صدق نمي‌كند، زيرا بيمار به هر علت (مانند سرطان) نيز فوت نمايد، در بسياري موارد علت مرگ بيمار قلبي ـ عروقي يادداشت مي‌شود و يا مرگ ناگهاني اگر علت ديگري نداشته باشد به طور معمول به عنوان مرگ قلبي ـ عروقي تلقي مي‌شود. در يكي از پژوهش‌هاي اخير كه بررسي پيامدهاي قلبي ـ عروقي در داروهاي گروه GLP1 بوده، داده‌هاي داروي Sitagliptin از مطالعاتي گرفته شده بود كه براي نشان دادن اهميت دارو در كنترل قند خون و ايمني عمومي دارو طراحي شده بود و هدف اوليه‌ي آن ايمني دارو در پيامدهاي قلبي ـ عروقي نبود.8 طول مدت پژوهش برخي تلاش كرده‌اند از متاآناليز براي مواردي استفاده نمايد كه طول مدت تحقيق در مقالات موجود نمي‌تواند پيامد خاصي را بررسي كند. به عنوان نمونه بيشتر بررسي‌هاي ديابت كه حدود 26 هفته هستند، براي بررسي اثر داروها بر توده‌ي استخواني ( BMI) و يا شكستگي استخواني، مدت كافي را ندارند، ولي در متاآناليز كه داده‌هاي اين مطالعات كوتاه مدت رويهم ريخته مي‌شود، تعداد كافي شكستگي موجود خواهد بود كه آناليز داده‌ها را ممكن نمايد. با اين روش به طور نادرست بعضي از داروها براي استيوپروز ايمن شناخته شده‌اند.9 اين اشكال در مورد تجميع مطالعاتي كه مدت پيگيري آن‌ها خيلي متفاوت باشد، نيز وجود دارد.10 نمونه‌هاي مورد بررسي در متاآناليز بايد دقت شود كه نمونه‌هاي مورد بررسي در تمام مطالعاتي كه داده‌هاي آنها مورد استفاده قرار مي‌گيرند، شبيه به هم باشند. به عنوان نمونه در يك مطالعه داده‌هاي پيامدهاي قلبي ـ عروقي در 5 مطالعه در بيماران ديابتي نوع 2 تجميع شده بود.11 در 4 مطالعه‌ي Accord، 12 Proactive،13 VADT14 و Advance،15 نمونه‌هاي مورد مطالعه بعد از مدت طولاني از زمان شروع بيماري (بين 8 تا 12 سال از تشخيص ديابت) وارد مطالعه شدند، ولي در مطالعه پنجم كه UKPDS 16 بود، بيماراني كه در سه ماه گذشته تشخيص ديابت داشتند انتخاب شده بودند. بنابراين يافته‌هاي اين متاآناليز را نمي‌توان براي تمام جمعيت‌هاي ديابتي در نظر گرفت. اين نوع مشكل با اعمال آزمون Altman I2 يا كوكران 17 نيز برطرف نخواهد شد. از سوي ديگر، تجميع بسياري از داده‌ها مانند وزن بدن و HbA1c از پژوهش‌هاي به ظاهر مشابه نيز ممكن است معتبر نباشد. به عنوان نمونه تغيير HbA1c بستگي به ميزان پايه‌ي آن دارد و اگر ميزان اوليه بالا باشد، كاهش ميزان HbA1c به مراتب بيشتر خواهد بود.18 وزن بدن نيز با ميزان پايه HbA1c ارتباط دارد، زيرا از دست دادن كالري از راه گليكوزوري بر تغييرات وزن بدن تاثيرگذار است. مقالات متاآناليز توانايي تفكيك اين امور و توليد يافته‌هاي معني‌داري را در اين زمينه‌ها ندارند. تجميع مطالعات با طراحي متفاوت روش‌هاي مختلف به كار گرفته شده در طراحي كارآزمايي‌هاي باليني داراي ارزش يكسان نيستند. يك متاآناليز كه اثر داروهاي ضدتيروييد را بر كاهش اثر درماني يد راديواكتيو مطالعه نموده، تعدادي از مطالعاتي را كه به طور جداگانه اثر متي‌مازول و يا پروپيل‌تيواوراسيل را بررسي نموده بودند، همراه با يك بررسي متمايز كه در 2 گروه تصادفي شده به طور همزمان اثر اين دارو را مقايسه كرده بود،19 در يك متاآناليز قرار داد20 و هيچ‌گونه تفاوتي را بين دو دارو نيافت. در حالي كه مطالعه‌ي متمايزي19 نشان داده كاهش اثر درماني يد راديواكتيو، اگر در گذشته بيماران پروپيل‌تيواوراسيل را مصرف كرده باشند، به مراتب بيشتر از بيماراني است كه با متي‌مازول درمان شده باشند. ارجاع به اين مقاله متاآناليز سبب مي‌شود پزشكان به محدوديت عمده‌ي پروپيل‌تيواوراسيل قبل از درمان با يد راديواكتيو توجه نكنند. استفاده‌ي ناصحيح از داده‌ها و آزمون‌هاي آماري متعدد به كارگيري آزمون‌هاي آماري و تجميع يافته‌هاي مطالعات متعددي كه با اهداف خاصي طراحي شده‌اند، مي‌تواند گمراه كننده باشد. به عنوان نمونه اگر چندين متاآناليز از سرطان‌هاي اعضاي مختلف بدن با يكديگر تجميع شوند، ممكن است يافته‌ي غيرمنتظره‌اي مشاهده گردد. به عنوان نمونه در مورد بروز سرطان‌ها با مصرف انسولين گلارژين در بررسي كه در داده‌هاي پايه (Database) كشور سويد انجام گرفت، سرطان پستان به عنوان يافته آماري با اهميت تلقي شد،21 ولي در بررسي‌هاي بعدي به اثبات نرسيد. تعداد نمونه‌ها در مواردي كه تعداد نمونه‌ها و يا تعداد پيامدها محدود باشد، احتمال شانس حتي در مواردي كه نمونه‌ها تصادفي انتخاب شده باشند وجود دارد. چندين مطالعه با تعداد كم نمونه‌ها ممكن است از اين اثر مبري نباشند. به عنوان نمونه مطالعه‌ي اوليه‌اي كه با يافته‌هاي 5 داروي مهار كننده DPP-4 انجام گرفت نشان داد اين داروها نسبت خطر براي پيامدهاي قلبي ـ عروقي را كم مي‌كنند، در حالي‌كه يكي از آنها كه بيشترين تعداد پيامد (161 عدد) را داشت نشان داد كه نسبت خطر حدود عدد 1 مي‌باشد.22 در حقيقت اين يافته به واقعيت نزديك‌تر است تا نتيجه‌ي متاآناليز با اين مطالعه با 4 مطالعه به كار گرفته شده پس متاآناليز نتوانست محدوديت‌هايي را كه در مطالعات به كارگرفته شده ايجاد گرديده، تصحيح نمايد. تمام تمهيداتي كه به كار گرفته شده تا اين مشكلات را برطرف كنند، ناموفق بوده‌اند. عوامل مهمي در مورد تمام بررسي‌هايي كه براي ورود در متاآناليز انتخاب مي‌شوند بايد مورد توجه قرار گيرند كه مهم‌ترين آن‌ها در جدول 1 آورده شده‌اند.10 جدول 1- برخي از عواملي كه بايد براي ارزيابي مطالعات متاآناليز مورد توجه قرار گيرند نكات عمومي تجزيه و تحليل صحيح آماري انتخاب اهداف نهايي (end points) قدرت مطالعه و طول مدت آن جمعيت مورد مطالعه معرف (Representative) سن، جنس، نژاد، منطقه‌ي جغرافيايي، طول مدت بيماري، شدت بيماري، ساير بيماري‌ها (قبلي، همراه) رژيم‌هاي درماني تعداد و تواتر درمان درمان‌هاي همراه آموزش شركت كنندگان توانايي و مقبوليت پژوهشگر كاهش تورش داخلي تصادفي كردن و كور كردن مناسب ارايه‌ي يكسان ساير امور مراقبتي جمع كردن سيستماتيك داده‌هاي معتبر پيامد ارزيابي بدون تورش پيامد تورش‌هاي مربوط به انصراف و پيگيري نمونه‌ها عدم تورش انحراف از پروتكل كيفيت گزارش گزارش كاملي از تصادفي كردن، كور (Blind) و انصراف بيماران تعداد مقالات متاآناليز در سال‌هاي اخير به طور تصاعدي افزايش يافته، به طوري كه مقالات متاآناليز در ارتباط با ديابت از 61 در سال 2007 به 223 در سال 2012 افزايش يافتند. با توجه به مطالب ياد شده نتيجه‌گيري مي‌شود كه متاآناليز يكي از ابزارهاي بسيار مناسب براي تجميع يافته‌هاي مطالعات در يك زمينه‌ي پزشكي است، ولي طراحي و انجام آن و نيز در دست بودن مطالعات صحيح و مناسب از مشكلات اصلي متاآناليزهاي كنونـي مي‌باشد. سردبيــران و داوران مقالات متاآناليز بايد دقت نمايند كه تمام اصول نوشته شده براي انجام يك متاآناليز صحيح در مقاله منظور شده باشد. صاحبان رسانه بايد به عمومي نمودن يافته‌هاي متاآناليزها حساسيت نشان دهند و برخلاف آنچه در سال‌هاي اخير معمول شده، آن‌ها را به سرعت در دسترس عموم مردم قرار ندهند. پزشكاني نيز كه به كار گيرنده‌ي اصلي يافته‌هاي اين نوع مقالات هستند مي‌بايست وسواس به خرج دهند، زيرا به كارگيري اين يافته‌ها در مراقبت بيماران نياز به دقت و اتفاق نظر دارد.