كاهش التهاب عصبي در صرع با استفاده از آستروسيت‏هاي مشتق شده از سلول‏هاي بنيادي پرتوان القايي

Reduction of Neuroinflammation in Epilepsy by Using Induced Pluripotent Stem (iPS) Cells-Derived Astrocytes

مقدمه: توانايی القای پرتوانی به سلول‎های سوماتيك با استفاده از فاكتورهای برنامه ريزی مجدد، فرصتی جهت اكتشاف دارويی و سلول درمانی است. سلول‎های بنيادی پرتوان القايی توانايی تمايز به انواع سلول‎ها نظير سلول‎های عصبی و گليال را دارند. آستروسيت‎ها، سلول‎های گليال اصلی سيستم عصبی مركزی هستند كه با تنظيم يون‏های خارج سلولی و انتقال دهنده‏های عصبی، تغذيه و حمايت از نورون‎ها و تعديل عملكرد سلول‎های ميكروگليای فعال شده در مغز نقش حياتی ايفا می‌كنند. فعاليت بيش از حد سلول‎های ميكروگليا مي‎تواند منجر به التهاب مغزی و پس از آن مستعد شدن به حملات تشنجی شود. فرضيه: سال‏هاست كه پيوند سلول‏های بنيادی جنينی به منظور پيشگيری از حملۀ تشنجی در صرع مورد آزمايش قرار گرفته است. اين مطالعات نشان داد كه سلول‎های بالغ گرفته شده از بيمار توانايی تبديل به مرحلۀ رويانی و تبديل به سلول‎های بنيادی پرتوان، با استفاده از برخی فاكتورهای رونويسی مانند Oct4، Sox2، Nanog، Rex1، Klf، c-Myc و LIN28 را دارا مي‏باشند. بر اين اساس سلول‎های فيبروبلاست گرفته شده از بيمار مصروع مي‎توانند مجدداً برنامه ريزی شده و به مرحلۀ جنينی باز گردانده شوند. سلول‎های پرتوان حاصله كه نسبت به خود بيمار ايزوژنيك هستند توانايی تمايز به نورون‎ها و سلول‎های گليال را در شرايط مناسب كشت دارند. در مطالعات گذشته توجه بيشتری به نورون‏ها نسبت به آستروسيت‎ها در درمان با سلول‏های بنيادی جنينی صورت گرفته است. آستروسيت‌ها از طريق ترشح عوامل نوروتروفيك نظير GDNF عملكردهای مختلف سلول‎های ميكروگليال نظير تكثير سلول، مهاجرت و چسبندگی سلولی را تنظيم مي‏كنند و همچنين قادر به كاهش تأثيرات مخرب سلول‎های ميكروگليال نظير التهاب عصبی هستند. نتيجه‎گيری: در اين فرضيه، ما يك سيستم برنامه‌ ريزی مجدد برای توليد آسترويت‌های عملكردی از سلول‌های بنيادی پرتوان انسانی در حضور فاكتورهای رشد نورونی را پيشنهاد می‌كنيم. فرضيه ما اين است كه اين سلول‏ها ممكن است با كاهش التهاب عصبی ايجاد شده توسط سلول‏های ميكروگليا، وقوع تشنج را كاهش دهند. سلول‎های مجدد برنامه‌ ريزی شده، می توانند جهت سلول درمانی در صرع استفاده شوند.

Introduction: The ability to induce pluripotency in somatic cells by reprogramming factors offers new opportunities for drug discovery and cell therapy. Induced pluripotent stem cells have the potential to differentiate to various cell types, such as neural and glial cells. Astrocytes, the major glial cells of the central nervous system, play an important role in the function of the brain by regulating of extracellular ions and neurotransmitters, feeding and protection of neurons as well as modulating the activity of microglia. Microglia over-activation can be resulted in brain inflammation with subsequent susceptibility to epileptic seizures. Hypothesis: For many years, embryonic Stem cell transplantation has been examined to prevent seizure attacks in epilepsy. These studies have indicated that adult cells from patient have the ability to be transformed to embryonic stage and convert to a pluripotent stem cell by using some Transcription factors (such as Oct4, Sox2, Nanog, Rex1, Klf, c-Myc and LIN28). Accordingly, fibroblasts from an epileptic have also been reprogrammed to embryonic stage. The resulting iPS cells are isogenic to patient and are able to transform to neurons or glia in a suitable culture condition. Previous studies on ES cell therapy have focused more on neurons than astrocytes. Astrocytes, by secretion of glial cell-derived neurotrophic factor, not only regulate the different microglial activities, such as proliferation, migration and cell adhesion, but can also reduce destructive effects of microglia. Conclusion: In this hypothesis, we suggest a reprogramming system for generating functional astrocyte from human pluripotent stem cell in the presence of neural growth factors. We hypothesize that these cells might reduce neuroinflammation induced by microglia and subsequent susceptibility to seizure. The reprogrammed cells could be used in cell replacement therapy of epilepsy.