شناسايي تغييرات نوكليوتيدي دو ژن شناخته شده (BRCA2 و STK11) عامل سرطان پستان ارثي در يك خانواده ايراني به روش تعيين توالي اگزوم

Identification of Nucleotide Changes of Two Known Causative Genes (BRCA2 and STK11) of Hereditary Breast Cancer in an Iranian Family using Exome Sequencing

هدف: از زمان شناسايي دو ژن پرنفوذ BRCA1/2 با وراثت بارز در دهه 1990 تاكنون ژن‏هاي مختلفي شناسايي شده است كه در مجموع حدود 25 درصد اساس ژنتيكي سرطان پستان ارثي را توضيح مي‏دهد و حداقل 75 درصد آن همچنان ناشناخته باقي مانده است. هدف از انجام اين مطالعه بررسي وجود يا عدم وجود الگوي وراثتي مغلوب در اين بيماري هتروژن است كه احتمال وجود آن توسط برخي از محققين مطرح شده است. مواد و روش‏ها: در اين مطالعه از روش توالي‏يابي اگزوم كه جديدترين روش مورد استفاده در شناسايي اساس ژنتيكي بيماري‏ها است استفاده شد. همچنين نتايج توالي‏يابي اگزوم با روش توالي‏يابي سنگر تاييد شد. نتايج: در بررسي حاضر هيچ‏گونه جهش هموزيگوتي در خانواده مورد بررسي شناسايي نشد اما يك حذف 4 جفت بازي منجر به جهش تغيير چارچوب به‏صورت هتروزيگوت در اگزون 11 ژن BRCA2 و همچنين يك چند شكلي تك نوكليوتيدي هتروزيگوت در اگزون 9 ژن STK11 در خانواده مورد نظر تشخيص داده شد. نتيجه‏گيري: وارياسيون rs80359352 كه در اين خانواده شناسايي شد يكي از جهش‏هاي بيماري‏زاي شايع در ژن BRCA2 است كه در پايگاه اطلاعاتي BIC گزارش شده است و قبلاً در گروه‏هاي نژادي مختلف از جمله قفقازي، هيسپانيك و چيني مشاهده شده است و از طريق اين مطالعه براي اولين بار وجود آن در جمعيت ايراني و تفكيك آن در سرطان پستان ارثي گزارش مي‏شود.

Objective: Since the identification of the two highly penetrant dominantly inherited genes, BRCA1/2, in the 1990s, a number of other genes have been identified which account for approximately 25% of the genetic basis for hereditary breast cancer. At least 75% are unidentified. The goal of this study is to investigate the presence or absence of a recessive pattern of inheritance in this heterogeneous disease whose possibility has been previously discussed by researchers. Methods: In this study we used exome sequencing as the most recent approach for identification of the genetic basis of any disease. The results of exome sequencing were confirmed by Sanger sequencing. Results: Although we did not find any homozygous mutation in this family, however a heterozygous 4bp deletion that led to a frame shift mutation was identified in exon 11 of the BRCA2 gene. Also identified was a heterozygous single nucleotide polymorphism in exon 9 of the STK11 gene. Conclusion: The rs80359352 variation identified in this family is one of the frequent pathogenic mutations in the BRCA2 gene that has been reported in the BIC database. This variation has been previously observed in other ethnic populations such as Caucasians, Hispanics and the Chinese. In this study, for the first time, we report this mutation in Iranian population and its segregation in hereditary breast cancer.