فاكتور نكروزدهنده تومور آلفا و راهكارهاي مهار آن: مقاله مروري

Tumor necrosis factor-alpha and its inhibition strategies: review article

فاكتور نكروزدهنده‌ی تومور-آلفا (TNF-α) یك سایتوكین پیش‌التهابی است كه در انواع مختلفی از سلول‌های خون‌ساز و غیرخون‌ساز و بدخیم تولید می‌شود كه این سلول‌ها به‌طور عمده شامل ماكروفاژها، لنفوسیت‌های T، لنفوسیت‌های B، سلول‌های كشنده طبیعی، نوتروفیل‌ها، آستروسیت‌ها، سلول‌های اندوتلیال، سلول‌های ماهیچه‌ی صاف می‌باشند ولی به‌طور عمده توسط ماكروفاژهای فعال‌شده تولید می‌شوند. به‌طور كلی، TNF-α سیستم‌های كنترلی درگیر در تكثیر سلولی، تمایززایی، التهاب، مرگ و تنظیم ایمنی را فعال می‌كند. اگرچه سطح طبیعی TNF-α برای تنظیم پاسخ‌های ایمنی بسیار مهم است، اما تداوم واكنش ایمنی كه در اثر تولید نابه‌جا و بیش از حد آن ایجاد می‌شود می‌تواند سبب بعضی از بیماری‌های التهابی یا خودایمنی شود. بنابراین خنثی‌سازی آن و یا بلوكه‌كردن گیرنده‌های آن با استفاده از مهاركننده‌های آن می‌تواند یك استراتژی درمانی موثر در كنترل و درمان چنین بیماری‌هایی باشد. برای مهار TNF-α از چندین روش استفاده می‌شود، از جمله تولید آنتی‌بادی‌های كایمریك و یا به‌طور كامل انسانی، گیرنده‌های آن كه محلول در خون هستند، مولكول‌های كوچك ضد TNF-α كه باعث مسدود شدن مسیرهای بیوسنتز mRNA‌های سنتز‌كننده‌ی آن می‌شوند و یا مانع از پیام‌رسانی می‌شوند كه در تولید آن درگیر است، همچنین می‌توانند ترجمه mRNA مولكول TNF-α یا پردازش پس از ترجمه‌ی آن را مهار كنند و یا مانع از برهمكنش آن با گیرنده آن شوند. بنابراین هدف قراردادن TNF-α با استفاده از مهاركننده‌های آن می‌تواند یك استراتژی درمانی موثر در كنترل و درمان چنین بیماری‌هایی باشد. در این مطالعه مروری، ساختار و ویژگی فاكتور نكروزدهنده‌ی تومور-آلفا و گیرنده‌های مرتبط با آن، نحوه سیگنالینگ آن در ارتباط با بیماری‌های مختلف و نیز راهكارهای مهار آن مورد بررسی قرار گرفته است.  

Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is a pro-inflammatory cytokine produced by a variety of cells, including hematopoietic and non-hematopoietic cells, malignant cells, macrophages, B lymphocytes, T lymphocytes, natural killer cells, neutrophils, astrocytes, endothelial cells, and smooth muscle cells. TNF-α is a homo-trimeric molecular whose individual subunits are composed of antiparallel beta-sheets, forming a regular triangular prism shape. TNF-α binds to three receptor molecules through its receptor-binding sites, which are at the base of its pyramid structure. Biological responses to TNF-α are mediated through two different receptors: TNFR1 and TNFR2. These receptors are transmembrane glycoproteins with extracellular domains containing multiple cysteine-rich repeats that are structurally and functionally homologous, and the intracellular domains that are discrete and transduce their signals through both overlapping and distinct pathways. However, though TNF-α was initially discovered as an anti-tumor agent, it has been revealed that TNF-α and other ligands of this family are involved in some diseases like cancer, neurological, pulmonary, cardiovascular and autoimmune diseases and metabolic disorders. In general, TNF-α activates the control systems involved in cell proliferation, differentiation, inflammation and cell death, and the regulation of immune system. Although a normal level of TNF-α is very important for the regulation of immune responses, the persistence of the immune response as a result of inappropriate and excessive production of TNF-α can cause some inflammatory or autoimmune diseases. Accordingly, either neutralization TNF-α or blockade of its receptors using TNF-α inhibitors can be an effective therapeutic strategy to prevent or treat such inflammatory diseases. Several methods have been used to inhibit TNF-α, including the production of chimeric or fully human antibodies, soluble TNF-α receptors, or anti-TNF-α small molecules. The two previous agents are mostly capable of inhibiting the binding of TNF-α to its associated receptors, while anti-TNF-α small molecules, in addition to the above, inhibit the biosynthesis of TNF-α by blocking TNF-α mRNA biosynthesis, through the inhibition of its post-translational processing, or by blocking TNF-α receptors. Therefore, in this review article, we discuss the structure and characteristics of TNF-α and its related receptors: TNF-α signaling, TNF-α-mediated inflammatory diseases as well as TNF-α inhibition strategies.