مرکز منطقه ای اطلاع رساني علوم و فناوري - طراحي و تكميل نخستين نسخه ژنوم مرجع ايرانيان

چكيده فارسي :

بشر از ديرباز، جهت ارتقا وضعيت سلامت خود و جامعه، به دنبال كشف روابط علت و معلولي مابين عوامل احتمالي خطر ساز و بروز بيماري‌ها بوده است. از اينرو در تلاش است كه تمامي اين عوامل از جمله توارث و محيط را بررسي نموده تا با شناخت عوامل ارثي و چگونگي تقابل آن با عوامل محيطي بتواند گامي در جهت بهبود وضعيت سلامت بردارد. بزرگي، تنوع و پيچيدگي ژنوم انساني باعث شد كه تلاش‌هاي اوليه با تكنيكهاي نسبتا ضعيف ملكولي، تنها بسان پرتاب تيري در تاريكي باشد. امروزه با پيشرفت روز افزون فن‌آوري، تمركز بيشتري براي دريافت و فهم هر چه بيشتر ارتباط بين صفات فردي و ساختارهاي ژنومي در سراسر دنيا انجام ميشود. كتاب بزرگ ژنوم انسان در اولين پروژه بزرگ ژنوم انساني در طول سيزده سال خوانده شد1 و سر انجام ترتيب قرارگيري حروف تشكيل‌دهنده اين كتاب، كه تنها شامل چهار تركيب شيميايي، به نامهاي: آدنين (A)، سيتوزين (C)، گوانين (G) و تيمين (T) مي‌باشد، مشخص گرديد. اين كتاب را شايد بتوان به دو بخش اصلي و مهم تقسيم نمود: 1) بخش‌هايي از اين رمزهاي ژنتيكي كه كنار هم قرار گرفتن آن‌ها منجر به تشكيل ساختار ژن‌هاي سازنده‌ي پروتيين مي‌شوند، 2) بخش‌هايي كه كدكننده پروتيين نمي باشند. شناسايي، كدگذاري و تفكيك اين دو بخش نياز به بررسي دقيق توالي‌هاي ژنومي در افراد بيشتري داشت.2 اكنون بشر بايد به اين سوال پاسخ مي‌داد كه آيا اين توالي مي‌تواند به عنوان مرجع براي همه‌ي افراد بشر قرار گيرد؟ چه سهمي از اين توالي‌ها در تمامي افراد بشر يكسان و كدام قسمت‌هاي آن متفاوت است؟ جهت يافتن پاسخ مناسب براي اين سوال، پروژه بين‌المللي ديگري با نام HapMap به منظور تخمين بلوك‌هاي هاپلوتيپي بر روي270 نمونه ژنومي از جمعيت‌هاي اروپايي، افريقايي و آسيايي آغاز به كار كرد.3 محققان در اين پروژه در صدد بودند تا تركيبي از ژن‌هاي هم‌رديف (الل‌ها alleles) در جايگاه‌هاي مختلف (loci) روي كروموزوم، با مشخصه انتقال همزماني، را پيدا كنند. نتايج اين پروژه نشان داد كه برخي از شاخص يا ماركرهاي ژنومي مي‌توانند به شكل نشانه در سطح ژنوم عمل كنند و با تعيين ژنوتيپ اين شاخص ها به تنهايي مي‌توان تغييرات ديگر نواحي ژنومي را تخمين زد. اين يافته به محققان كمك نمود تا با صرف هزينه و زمان كمتر به اطلاعات بيشتري در سطح ژنوم دسترسي پيدا كنند. پس از پايان يافتن فاز دوم مطالعه HapMap، هنوز سوالات متعددي مطرح بود و پروژه هزار ژنوم انساني به منظور بررسي گسترده‌تر و دقيق‌تر ژنوم طراحي شد. نتايج اين بررسي بيش از 88 ميليون تغيير ژنتيكي (شامل 7/84 ميليون پلي مورفيسم تك نوكليوتيدي (SNP)، 6/3 ميليون حذف و جايگزيني و 600000 تغييرات ساختاري) را بر روي 2504 نفر از 26 جامعه در آفريقا، شرق و مركز آسيا، اروپا و آمريكا نشان داد. اين بررسي‌ها نشان داد كه 86 درصد اين تغييرات تنها در جوامع خاصي پيدا مي‌شود و حدود 16 ميليون از اين تغييرات به صورت رايج در تمامي جوامع مشاهده شده‌اند. بيشترين تغييرات و تنوع ژنومي مربوط به جوامع آفريقايي بود كه نشان‌گر قدمت بيشتر اين نژاد مي‌باشد. يافته‌هاي ارزشمند اين پروژه، زمينهساز افزايش دانش مولكولي و ژنتيكي در حيطه پژوهش‌هاي زيست‌شناسي و پزشكي انسان شد و منجر به ايجاد درك جديدي از چگونگي ارتباط تفاوت‌هاي به ارث رسيده در DNA با خطر بروز بيماري‌ها شد. نتايج اين پروژه به ارتقا تحقيقات در زمينه پزشكي شخصي و بررسي پاسخ به داروها كمك شاياني مي‌نمايد. گزارش نسخه تكميل شده ژنوم مرجع انسان پس از پايان پروژه هزار ژنوم انساني در سال 2015 و در مجله Nature چاپ شد.4 پس از آن سرعت توالي يابي ها در سراسر دنيا افزايش پيدا كرد و نياز به همسانسازي داده‌ها اهميت ويژه اي يافت. از اين رو نسخه‌هاي مختلف ژنوم هر چند ماه يك بار بعد از همسان سازي داده‌هاي مستخرج از پژوهش‌هاي معتبر جهاني در سايت‌هاي جهاني در دسترس محققين اين حوزه قرار مي‌گيرند. در اين ميان شناخت توالي ژنوم در قوميت‌هاي متفاوت الزامي است تا پس از توالي يابي براي هر فرد از جامعه، تغييرات احتمالي در ژنوم افراد از راه مقايسه با توالي ژنوم مرجع همان جمعيت سنجيده شود. برخي كشورها مانند ژاپن5 و هلند6 از جمله كشورهايي هستند كه ژنوم مرجع اختصاصي جمعيت شان را تهيه نموده و توانسته‌اند تغييرات ژنتيكي خاص آن جامعه را بهتر تخمين بزنند. ايران، كشوري با مساحت 648/1 كيلومتر مربع، به دليل دارا بودن ساختارهاي جغرافيايي و فرهنگي و هم‌چنين تمدني با سابقه تاريخي بيش از 7000 سال، داراي اقوام متعدد است. زمينه هاي فرهنگي و ديني در اين كشور نيز در طي سال‌ها موجب شده است نرخ ازدواج فاميلي در داخل و يا بين اقوام افزايش يابد. دو فاكتور تعدد قوميت‌ها (مسبب افزايش تعداد واريانت‌ها) و نرخ بالاي ازدواج فاميلي (موجد افزايش احتمال بروز واريانت‌هاي منجر به نقص عملكرد ) منجر به گمانه‌زني‌هايي براي تفاوت هويتي ساختار ژنومي در اين منطقه در مقايسه با ديگر جوامع شده است. اين تفاوت اولين بار در سال 2015 با انجام مطالعه پايلوت گسترده ژنومي ( GWAS) بر روي 14000 نفر از افراد مورد بررسي در پروژه «مطالعه ژنتيك كارديومتابوليك تهران» مرتبط با بزرگ‌ترين مطالعه كوهورت كشوري يعني مطالعه قند و ليپيد تهران، به چشم خورد و لزوم تهيه ژنوم مرجع ايرانيان را مسلم ساخت.7 مطالعه قند وليپيد تهران8 با سابقه شروع درسال 1376 با رويكردي جامعه‌نگر، بر پايه اطلاعات اوليه مبني بر شيوع پيشرونده بيماريهاي غيرواگير و زير نظر گرفتن 15000 نفر از ساكنين بخشي از شرق تهران و بررسي آن‌ها هر سه سال يك‌بار و تحت نظارت متخصصين علوم پزشكي بستر مناسبي براي انجام مطالعات گسترده ژنومي به جهت پيشگيري، تشخيص و درمان بيماري‌هاي چندعاملي به وجود آورده است. با وجود اين زير ساخت و افزوده شدن داده‌هاي حاصل از فناوري اُميكس مي توان گام موثري در جهت شناخت عمكرد ژنوم ايراني و تشخيص و معرفي بيماري‌هاي نادر برداشت. پروژه ژنوم مرجع ايرانيان ( IRGP) براي 8 قوميت ايراني با كمك «مطالعه ژنتيك كارديومتابوليك تهران » و مركز تحقيقات ژنتيك انساني كوثر بر روي بيش از 14000 نفر انجام شده است. اين مطالعه با همكاري يكي از معتبرترين مراكز تحقيقات ژنتيك جهان يعني، كمپاني ايسلندي deCODE Genetics® در سال 2014 شروع و در سال 2017 با انتقال تكنولوژي به ايران و در اختيار داشتن تمامي داده‌ها در پژوهشكده علوم غدد درون‌ريز و متابوليسم دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي به انتها و بهره‌برداري رسيده است. مطالعه مذكور، در برگيرنده 3950 خانواده، شامل 14000 نفر است كه هر فرد براي بيش از شصت ميليون شاخص ژنتيكي طي بررسي‌هاي chip-typing و جايگذاري بر پايه‌ داده‌هاي Whole Genome Sequencing از 1191 نفر است. پس از مطالعات انجام شده بر روي نقشه ژنومي جمعيت ايراني نتايج به ما نشان داد نرخ بالايي از تنوع و تعداد ماركرهاي ژنتيكي يك يا چند نوكليوتيدي، با ديگر جوامع هم‌خواني ندارند كه با تنوع جمعيتي ايران قابل توجيه است. هم‌چنين وجود واريانت‌هاي منجر به نقص عملكرد (LoF ) كه منجر به تغيير عملكرد در نواحي كدكننده ژنومي فرد مي‌شوند به نسبت فرد: ماركر (1:1) در اين مطالعه به چشم مي‌خورد. اين تفاوت‌هاي ساختاري و بنيادي لزوم هر چه بيشتر استفاده از نقشه ژنومي مطابق با جمعيت ايراني را در بررسي‌هاي گسترده ژنومي، فارماكو ژنتيك و پزشكي شخصي هر چه بيشتر نشان مي‌دهد. از سوي ديگر با توجه به آن كه 1993 فنوتيپ در كليه مطالعات گسترده ژنومي در سراسر دنيا بررسي شده است،9 "مطالعه قند و ليپيد تهران" با در برداشتن 209 فنوتيپ به صورت ميانگين در هر فرد و امكان تعريف و يا اندازه‌گيري 405 فنوتيپ ديگر نيز در نمونه‌هاي سرمي، درجايگاه بسيار ارزشمندي در سطح منطقه و جهان قرار گرفته است. به طور كلي اين مطالعه مي‌تواند بستر مناسبي جهت ارتقا مطالعات ژنومي كشور و منطقه در سطح كوهورت و يا آزمايشگاه‌هاي تشخيصي به وجود آورد. با توجه به آن كه سرعت توليد دانش در حوزه ژنتيك در سطح جهاني بسيار بالا است، وجود تكنولوژي روز دنيا در كشور و دانش بهره‌‌برداري از داده‌هاي موجود در ايران امكان تعاملات علمي در حوزه علوم مولكولي و ژنتيك در سطح بين‌المللي را به شكل چشمگيري بالا خواهد برد. هم‌چنين تربيت و به كارگيري نيروهاي مستعد در كسب و استفاده هر چه دقيق‌تر اين دانش خواهد توانست جايگاه علمي ايران را به سمت هر چه بهتر شدن تسريع كند.