شبيه سازي برهمكنش آنزيم انتگراز HIV-I با مهاركنندگان آن به كمك روش ديناميك مولكولي

Simulation of HIV-I Integrase Interaction with its Inhibitors Using Molecular Dynamic Methods

طراحي و استفاده از مهاركنندگان آنزيمي عليه آنزيم‌هاي ويروسي يكي از راه‌هاي نوين و كارآمد در درمان بيماري‌هاي ويروسي است. اين مهاركنندگان از طريق غيرفعال كردن آنزيم‌هاي حياتي مي‌توانند چرخه تكثير ويروس‌ها را مختل و با محدود كردن جمعيت ويروس‌ها از انتشار عفونت‌هاي ويروسي جلوگيري كنند. در اين زمينه آنزيم انتگراز ويروس HIV-I داراي اهميت ويژه‌اي است. براي انتگراز سه مهاركننده مهم معرفي شده ‌است كه عبارتند از، رالتگراوير، اِلويتگراوير و دولوتگراوير. در تحقيق حاضر و به‌منظور مطالعه مكانيسم مولكولي عملكرد اين مهاركننده‌ها، ابتدا به‌كمك روش داكينگ هر كدام از مهاركننده‌ها در جايگاه مناسب روي آنزيم قرار داده شدند و پس از انتخاب بهترين حالت اتصال دارو در جايگاه فعال آنزيم، شبيه سازي به مدت 10 نانو ثانيه بر روي هر كدام از سيستم‌ها به‌طور جداگانه انجام شد. نتايج حاصل نشان داد كه دولوتگراوير اثرات برجسته‌تري بر انتگراز اعمال مي‌كند. اين مهاركننده باعث كاهش انعطاف پذيري پروتئين و به‌خصوص ناحيه ويژه لوپ در آنزيم انتگراز مي‌گردد و اين امر منجر به كاهش تمايل اتصال انتگراز به DNA ويروس مي‌شود. بر اساس يافته‌هاي اين تحقيق به‌نظر مي‌رسد كه ساختار دولوتگراوير مي‌تواند مدل مناسبي براي طراحي داروهاي كارآمدتر باشد.

Application of newly designed enzyme inhibitors against viral enzymes is one of the modern and effective approaches in viral diseases treatment. Such inhibitors, by inactivating vital enzymes and interrupting viral proliferation, prevent the spread of infection. In this context, the HIV-1 integrase is of special importance. So far, three inhibitors against integrase were designed, approved and used clinically named: Raltegravir, Elvitegravir, and Dolutegravir. In present work and in order to study the action mechanisms for these inhibitors we at first performed serial docking experiments to find the best binding sites for these inhibitors and to extract their complexes with integrase. Next we simulated these complexes for 10ns period at native conditions to study inhibitors-integrase interactions. Our results indicate that Dolutegravir in contrast to other inhibitors exert more prominent effects on integrase structure. This inhibitor also reduced protein flexibility especially in protein flexible loop (residues 140 to 152) the phenomenon that leeds to decreased affinity of integrase for viral DNA. Our findings confirmed that chemical structure of Dolutegravir seems to be a good candidate to constructing more effective analogous.