شناسايي مهاركننده هاي قوي جديد آلدوز ردوكتاز انساني در پايگاه تركيبات طبيعي با استفاده از تكنيك غربالگري مجازي با كارايي بالا

آلدوز ردوكتاز، با تبديل گلوكز به سوربيتول نقش كليدي در عوارض مربوط به ديابت بازي مي¬كند. همچنين با توجه به نقش آن در برخي از تنظيمات پاسخ التهابي، مهار آلدوز ردوكتاز جذاب مي باشد. پاكت اتصالي آلدوز ردوكتاز شامل دو پاكت انعطاف ناپذير يوني و انعطاف پذير مي¬باشد. پاكت اتصالي يوني شامل برهمكنش¬هاي هيدروژني است كه عمدتا توسط رزيدوهاي كليدي His110، Tyr48 ،Trp111 و بار مثبت NADP+ شكل گرفته است. در اين مطالعه ما از تكنيك غربالگري مجازي با كارايي بالا در پايگاهي از تركيبات طبيعي (UNPD database) در دسترس براي كشف مهاركننده¬هاي جديد قوي آلدوز ردوكتاز استفاده كرديم. آماده سازي كتابخانه شامل تصيح حالت والانس و بار هر تركيب، ايجاد تاتومرها و شكل سه بعدي آن¬ها با استفاده از نرم افزار BIOVIA Discovery Studio 2017 انجام شده است. مرحله نهايي تهيه كتابخانه فيلتر كردن بر اساس توصيفگرهاي ADMET و قانون 5 ليپينسكي بود كه منجر به كتابخانه نهايي با بيش از 93000 ليگاند شده است. به منظور انجام غربالگري مجازي، ساختار كريستالي كمپلكس آلدوز ردوكتاز انساني- AK198 (كد PDB: 4QXI)، براي آماده سازي رسپتور و تهيه گريد داكينك انتخاب شده است. غربالگري مجازي در سه سطح دقت شامل ساده، استاندارد و دقت اضافي (به ترتيب بـا خروجـي 5916، 4905 و 2235 ركـورد)، بكار برده شد و توسط نرم افـزار Schrodinger2017-1 انجام شده است. 10 درصد نتايج ركورد مرحله نهايي، براي تعيين بهترين ليگاند اتصالي (lead)، در دو نرم افزار ICM-Pro و MOE داك شده و سپس ميانگين بهترين امتياز به عنوان راهنمايي براي انتخاب كانديدهاي مهاركننده¬ آلدوز ردوكتاز به كار رفته است. سه تركيب انتخاب شده نهايي به ¬عنوان مهاركننده¬هاي قوي به ترتيب با امتياز داكينگ 135/28-، 665/26- و 265/26- در محدوده انرژي آزاد اتصالي AK198 قرار دارند. بنابراين، انتظار داريم اين تركيبات به عنوان كانديدهاي قوي مهاركننده¬هاي آلدوز ردوكتاز، عملكرد مشابهي نشان داده كه نيازمند تست¬هاي in-vitro است.