پيش بيني ليگاند هاي داراي برهمكنش با CpxA به منظور كاهش مقاومت دارويي

Prediction of ligands interacting with CpxA to reduce drug resistance

سيستم تنظيمي دو جزئي CpxAR از باكتري ها در برابر استرس محافظت مي كند. در پاسخ به استرس غشايي، CpxA با فسفريله كردن CpxR بيان ژن‌هاي دخيل در ترميم غشا را افزايش و بيان ژن‌هاي كدكننده عوامل بيماري‌زا را كاهش مي‌دهد. علاوه بر اين، سيستم Cpx در مقاومت چند دارويي (MDR) پاتوژن هاي مختلف انساني نقش دارد. بنابراين، هدف گيري دارويي سيستم CpxAR با مهار يا كاهش فعاليت كينازي/فسفاتازي CpxA مي تواند به عنوان يك استراتژي ضد ميكروبي عمل كند. ابزار تحت وب LPIcom براي تجزيه و تحليل ميل اتصال دامنه پري پلاسمي پروتئين CpxA اشرشياكلي و 10 ليگاند مورد نظر استفاده شد. مطالعات بيوانفورماتيك آناليز همساني در سطح توالي اسيد آمينه و ساختار سه بعدي پروتئين CpxA با پروتئين هاي انساني براي تعيين اثرات احتمالي ليگاندها در بدن انسان انجام شد. پايگاه داده Enrichr براي آناليز غني سازي استفاده شد. با توجه به نتايج آناليز برهمكنش ليگاند-پروتئين، Myricetin بيشترين ميل تركيبي را نشان داد و كانديداي مناسبي براي بررسي داكينگ است. مطالعات همساني شباهت كم با 5 پروتئين انساني (MEIOB، GLYCTK، CRAT، RAD52 و PAPSS1) را نشان داد. نتايج آناليز غني‌سازي اين پروتئين‌هاي انساني با مسيرهاي فرآيند متابوليك سلولي و ترميم DNA مرتبط است. شباهت كم پروتئين CpxA با پروتئين هاي انساني، پروتئين CpxA را به يك هدف دارويي اميدواركننده تبديل مي كند. شناسايي ليگاندهايي كه باعث مهار يا كاهش فعاليت كينازي/فسفاتازي جزء CpxA اين سيستم مي شوند، مي تواند در شناسايي تركيبات طبيعي با خواص آنتي بيوتيكي جهت كاهش شدت بيماري زايي و مقاومت دارويي موثر باشد.

The CpxAR two-component regulatory system protects cells against stresses. In response to membrane stress, CpxA by phosphorylating CpxR up-regulates the expression of genes involved in membrane repair and down-regulates genes encoding pathogenic factors. In addition, the Cpx system is involved in the multidrug resistance (MDR) of various human pathogens. Therefore, pharmacological targeting of the CpxAR system by inhibiting/decreasing the phosphorelay activity of CpxA can act as an antimicrobial strategy. Ligand-protein interaction comparison and analysis web server (LPIcom) was utilized to analyze the protein binding affinity of the periplasmic domain of Escherichia coli CpxA and the 10 desired ligands. Bioinformatics studies were performed based on homology analysis at the level of amino acid sequence and three-dimensional structure of the CpxA protein for homology with human proteins to determine possible effects of ligands in the human body. Enrichr was employed for enrichment analysis. According to the results of ligand-protein interaction analysis, Myricetin showed the most binding affinity and is a suitable candidate for docking investigation. Homology studies showed low similarity with 5 human proteins (MEIOB, GLYCTK, CRAT, RAD52 and PAPSS1). The enrichment analysis results of these human proteins are related to the DNA repair and cellular metabolic process pathways. The low similarity of CpxA protein with human proteins makes the CpxA protein a promising drug target. Identifying ligands that inhibit/decrease the phosphorelay activity of the CpxA component of this system can be effective in identifying natural compounds with antibiotic properties and reducing the severity of pathogenicity and drug resistance.