پديدآورندگان :
كيواني فرشته گروه بيوتكنولوژي پزشكي، دانشكده فناوري‌هاي نوين ، دانشگاه علوم پزشكي شهركرد، شهركرد، ايران. , رضايي مهدي گروه بيوتكنولوژي پزشكي، دانشكده فناوري‌هاي نوين ، دانشگاه علوم پزشكي شهركرد، شهركرد، ايران/مركز تحقيقات سلولي و مولكولي، پژوهشكده علوم پايه سلامت، دانشگاه علوم پزشكي شهركرد، شهركرد، ايران. , ميرزايي عباس گروه بيوتكنولوژي پزشكي، دانشكده فناوري‌هاي نوين ، دانشگاه علوم پزشكي شهركرد، شهركرد، ايران/مركز تحقيقات سلولي و مولكولي، پژوهشكده علوم پايه سلامت، دانشگاه علوم پزشكي شهركرد، شهركرد، ايران.
چكيده فارسي :
به دليل پتانسيل بالا در درمان بسياري از بيماري ها (به ويژه بيماري هاي مقاوم به درمان)، ژن درماني يك رويكرد نوظهور در علوم پزشكي و دارويي است. با توجه به ماهيت آسيب پذير اسيدهاي نوكلئيك (NA) در محيط فيزيولوژيكي، قدرت آنها به طور اساسي تحت تأثير سيستم هاي تحويل آنها قرار مي گيرد كه هم به عنوان محافظ و هم به عنوان ناقل عمل مي كنند. بنابراين، سيستم هاي مختلف انتقال ژن غير ويروسي و ويروسي توسعه يافته است. اگرچه عوامل ويروسي راندمان انتقال NA بالايي دارند، اما استفاده از آنها تا كنون مشكلات زيادي مانند پاسخ‌هاي ايمونولوژيك و مرگ به دليل ماهيت آنها ايجاد كرده است. براي غلبه بر مشكلات ايمني ناقل‌هاي ويروسي، چندين سيستم انتقال ژن در شرايط آزمايشگاهي و درون تني توسعه داده شده‌اند كه در ميان آنها اميدوار كننده‌ترين سيستم‌ها حامل‌هاي ژن غير ويروسي مبتني بر پليمرهاي كاتيوني (CPs)، ليپيدها و دندريمرها هستند. سيستم هاي تحويل غير ويروسي داراي مزايايي مانند: طراحي منطقي، توليد آسان، سميت كمتر و عدم خطر عفونت هستند. حامل هاي مناسبي كه از NAs در برابر تخريب آنزيمي محافظت مي كنند، زمان گردش خون را پس از تجويز سيستميك طولاني مي كنند و اتصال سلولي و دروني سازي را براي توليد محصولات مبتني بر NA تسهيل مي كنند. بنابراين توجه زيادي به استفاده از سيستم هاي حامل غير ويروسي مبتني بر ليپيدها و پليمرهاي كاتيوني شده است. ناقل هاي غير ويروسي با موانع متعدد خارج سلولي و درون سلولي مواجه مي شوند كه انتقال محموله ژنتيكي به هسته سلول هاي هدف را محدود مي كند. چالش برانگيزترين مرحله براي بيان ژن، محلي سازي هسته NA هدف براي رونويسي به RNA هدف است، زيرا موانع ديگر از جمله غشاي پلاسمايي (جذب سلولي) و فرار آندوزومي مي توانند توسط پليمرهاي كاتيوني (پلي اتيلنمين) و ليپيدها از طريق برهم كنش با بار منفي غلبه كنند. مولكول ها بر روي غشاي سلولي و اثر اسفنج پروتون به ترتيب. به منظور انتقال NAs از سيتوزول به هسته، از برخي پپتيدهاي محلي سازي هسته اي و برخي از مواد با گيرنده هاي هسته اي مانند گلوكوكورتيكوئيدها استفاده شده است. GCهاي مصنوعي بر اساس ساختار كورتيزول (هيدروكورتيزون) با تغييراتي براي افزايش اثرات ضد التهابي هستند. اعمال فيزيولوژيكي و فارماكولوژيك گلوكوكورتيكوئيدها پس از اتصال به گيرنده گلوكوكورتيكوئيدي (GR) انجام مي شود كه عضوي از خانواده گيرنده هاي هسته اي فاكتورهاي رونويسي وابسته به ليگاند است. تعامل با اين گيرنده باعث گسترش كمپلكس منافذ هسته اي (NPC) تا قطر 60 نانومتر و جابجايي هسته اي مجتمع ليگاند/گيرنده مي شود. از اين خاصيت به خوبي استفاده شده و انواع مختلفي از حامل هاي غير ويروسي از جمله CP، ليپيدها و دندريمرها طراحي شده است كه باعث افزايش ترانسفكشن اين نانوحامل ها شده است. از سوي ديگر، ماهيت ضد التهابي GCها باعث كاهش سميت نانوحامل ها و در نتيجه افزايش كارايي ژن درماني مي شود. بنابراين، در اين مطالعه، انواع مختلف GCهايي كه در اين زمينه مورد استفاده قرار گرفته‌اند و پارامترهاي نقش كليدي آنها كه بر قدرت آنها تأثير مي‌گذارد، بررسي مي‌شوند.
چكيده لاتين :
Owing to high potential in the treatment of many diseases (especially refractory ones), gene therapy is an emerging approach in medical and pharmaceutical sciences. Considering the vulnerable nature of nucleic acids (NA) in physiological milieu, their potency is crucially affected by their delivery systems which act as both protectant and vector. Thus, various non-viral and viral gene transfer systems have been developed. Although viral agents have high NA transmission efficiency, their usage has caused many problems hitherto such as immunological responses and death due to their nature. To overcome the safety problems of viral vectors, several gene transfer systems have been developed in vitro and in vivo, among which the most promising systems are non-viral gene carriers based on cationic polymers (CPs), lipids, and dendrimers. Non-viral delivery systems have some advantages such as: rational design, easy production, less toxicity and no risk of infection. Suitable carriers that protect NAs from enzymatic degradation, prolong circulation time after systemic administration, and facilitate cellular binding and internalization to produce NA-based products. Therefore, much attention has been paid to the use of non-viral carrier systems based on lipids and cationic polymers. Non-viral vectors encounter multiple extracellular and intracellular barriers that limit the transfer of genetic cargo to the nucleus of target cells. The most challenging step for gene expression is nucleus localization of target NA to transcribe to target RNA because the other barriers including plasma membrane (cellular uptake) and endosomal escape could be prevailed upon by cationic polymers (polyethylenimine) and lipids through interacting with the negatively charged molecules on the cell membrane and proton sponge effect, respectively. In order to transport NAs from the cytosol to the nucleus, some nuclear localization peptides and some substances with nuclear receptors like glucocorticoids have been used. Synthetic GCs are based on the structure of cortisol (hydrocortisone) with modifications to enhance anti-inflammatory effects. The physiological and pharmacological actions of glucocorticoids are performed after binding to the glucocorticoid receptor (GR), which is a member of the nuclear receptor family of ligand-dependent transcription factors. Interaction with this receptor causes expansion of the nuclear pore complex (NPC) up to 60 nm in diameter and nuclear translocation of the ligand/receptor complex. This property has been well used and various types of non-viral carriers including CPs, lipids and dendrimers have been designed, which has increased the transfection of these nanocarriers. On the other hand, the anti-inflammatory nature of GCs reduces the toxicity of nanocarriers and thus increases the efficiency of gene therapy. Therefore, in this study, various types of GCs which had been used in this field and their key role parameters, influencing their potency, are reviewed.
